靶向cGAS-STING信号通路药物的研究进展

梅家豪; 洪泽; 王琛

doi:10.11665/j.issn.1000-5048.20200301

靶向cGAS-STING信号通路药物的研究进展

中国药科大学生命科学与技术学院中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009

基金项目: 国家自然科学基金资助项目(No. 81672029)

计量
- 文章访问数: 408
- HTML全文浏览量: 12
- PDF下载量: 914
出版历程
- 收稿日期: 2019-11-23
- 修回日期: 2020-04-20
- 刊出日期: 2020-06-24

Advances of drugs in targeting cGAS-STING signaling pathway

Funds: This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81672029)

摘要

摘要: 病原微生物的入侵和细胞受损导致细胞质中DNA异常聚集，环化核苷酸合成酶（cGAS）通过识别细胞质中的DNA，催化生成第二信使2",3"-cGAMP，将信号传递给下游干扰素基因刺激因子（STING），诱导转录因子IRF3和NF-κB入核，表达和分泌Ⅰ型干扰素等炎症因子，进而激活机体固有免疫和适应性免疫反应。cGAS-STING信号通路调控紊乱将导致病原体感染，以及肿瘤和自身免疫疾病等多种疾病发生和发展，因此靶向cGAS和STING蛋白进行的药物开发具有十分重要的临床价值。本文讨论cGAS-STING信号通路的最新研究进展以及其在不同疾病中发挥的功能，并总结目前已报道的调节cGAS和STING的小分子化合物，为后续相关的药物研发提供理论参考。
- cGAS /
- STING /
- 小分子化合物 /
- 固有免疫 /
- 药物研发 /
- 进展
Abstract: Invasion of pathogenic microorganisms and cell damage lead to abnormal accumulation of DNA in the cytoplasm. Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) catalyzes the generation of second messenger 2", 3"-cGAMP by recognizing DNA in the cytoplasm, transmitting signals to downstream stimulators of interferon gene (STING). STING induces the translocation of transcription factors IRF3 and NF-κB into the nucleus to express and secrete inflammatory factors such as type I interferon, which activate the body"s innate and adaptive immune responses. Many studies have indicated that disturbance of cGAS-STING pathway regulation leads to the occurrence and development of various diseases such as microbial infection, tumor and autoimmune diseases. Therefore, the development of drugs targeting cGAS and STING proteins is of great clinical value. This paper reviews the latest research progress of cGAS-STING pathway and its roles in different diseases, and summarizes the small-molecule compounds that have been reported to regulate cGAS and STING, in order to provide theoretical reference for future cGAS-STING pathway-related drug discovery.
- cGAS /
- STING /
- small-molecule compounds /
- innate immunity /
- drug discovery /
- advances

HTML全文

参考文献(62)

[1]	. Annu Rev Immunol， 2014， 32（1）： 461-488.
[2]	Ablasser A， Chen ZJ. cGAS in action： expanding roles in immunity and inflammation［J］. Science， 2019， 363（6431）： eaat8657.
[3]	Civril F， Deimling T， De CC， et al. Structural mechanism of cytosolic DNA sensing by cGAS［J］. Nature， 2013， 498（7454）： 332-337.
[4]	Zhang X， Wu J， Du F， et al. The cytosolic DNA sensor cGAS forms an oligomeric complex with DNA and undergoes switch-like conformational changes in the activation loop［J］. Cell Rep， 2014， 6（3）： 421-430.
[5]	Andreeva L， Hiller B， Kostrewa D， et al. cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein-DNA ladders［J］. Nature， 2017， 549（7672）： 394-398.
[6]	Ablasser A， Goldeck M， Cavlar T， et al. cGAS produces a 2′-5′-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING［J］. Nature， 2013， 498（7454）： 380–384.
[7]	Shang G， Zhu D， Li N， et al. Crystal structures of STING protein reveal basis for recognition of cyclic di-GMP［J］. Nat Struct Mol Biol， 2012， 19（7）： 725-727.
[8]	Zhao B， Du F， Xu P， et al. A conserved PLPLRT/SD motif of STING mediates the recruitment and activation of TBK1［J］. Nature， 2019， 569（7758）： 718-722.
[9]	Zhao B， Shu C， Gao X， et al. Structural basis for concerted recruitment and activation of IRF-3 by innate immune adaptor proteins［J］. Proc Natl Acad Sci， 2016， 113（24）： E3403-E3412.
[10]	Burdette DL， Monroe KM， Sotelo TK， et al. STING is a direct innate immune sensor of cyclic di-GMP［J］. Nature， 2011， 478（7370）： 515-518.
[11]	Su J， Rui Y， Lou M， et al. HIV-2/SIV Vpx targets a novel functional domain of STING to selectively inhibit cGAS-STING-mediated NF-κB signalling［J］. Nat Microbiol， 2019， 4（12）： 2552-2564.
[12]	Aguirre S， Luthra P， Sanchez MT， et al. Dengue virus NS2B protein targets cGAS for degradation and prevents mitochondrial DNA sensing during infection［J］. Nat Microbiol， 2017， 2（5）： 17037.
[13]	Woo SR， Fuertes MB， Corrales L， et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors［J］. Immunity， 2014， 41（5）： 830-842.
[14]	Konno H， Yamauchi S， Berglund A， et al. Suppression of STING signaling through epigenetic silencing and missense mutation impedes DNA damage mediated cytokine production［J］. Oncogene， 2018， 37（15）： 2037–2051.
[15]	Wu S， Zhang Q， Zhang F， et al. HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity［J］. Nat Cell Biol， 2019， 21（8）： 1027-1040.
[16]	Elinav E， Nowarski R， Thaiss CA， et al. Inflammation-induced cancer： crosstalk between tumours， immune cells and microorganisms［J］. Nat Rev Cancer， 2013， 13（11）： 759-771.
[17]	Ahn J， Xia T， Konno H， et al. Inflammation-driven carcinogenesis is mediated through STING［J］. Nat Commun， 2014， 5（1）： 5166.
[18]	Chen Q， Boire A， Jin X， et al. Carcinoma-astrocyte gap junctions promote brain metastasis by cGAMP transfer［J］. Nature， 2016， 533（7604）： 493-498.
[19]	Gao D， Li T， Li XD， et al. Activation of cyclic GMP-AMP synthase by self-DNA causes autoimmune diseases［J］. Proc Natl Acad Sci， 2015， 112（42）： E5699-E5705.
[20]	Crow YJ， Chase DS， Lowenstein SJ， et al. Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1， RNASEH2A， RNASEH2B， RNASEH2C， SAMHD1， ADAR， and IFIH1［J］. Am J Med Genet Part A， 2015， 167（2）： 296-312.
[21]	Coquel F， Silva MJ， Técher H， et al. SAMHD1 acts at stalled replication forks to prevent interferon induction［J］. Nature， 2018， 557（7703）： 57-61.
[22]	Crow YJ， Manel N. Aicardi–Goutières syndrome and the type I interferonopathies［J］. Nat Rev Immunol， 2015， 15（7）： 429-440.
[23]	Liu Y， Jesus AA， Marrero B， et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome［J］. N Engl J Med， 2014， 371（6）： 507-518.
[24]	Zhao Q， Wei Y， Pandol SJ， et al. STING signaling promotes inflammation in experimental acute pancreatitis［J］. Gastroenterology， 2018， 154（6）： 1822-1835.
[25]	Rodero MP， Tesser A， Bartok E， et al. Type I interferon-mediated autoinflammation due to DNase II deficiency［J］. Nat Commun， 2017， 8（1）： 2176.
[26]	Sliter DA， Martinez J， Hao L， et al. Parkin and PINK1 mitigate STING-induced inflammation［J］. Nature， 2018， 561（7722）： 258-262.
[27]	Bakhoum SF， Ngo B， Laughney AM， et al. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response［J］. Nature， 2018， 553（7689）： 467-472.
[28]	An J， Durcan L， Karr RM， et al. Expression of cyclic GMP‐AMP synthase in patients with systemic lupus erythematosus［J］. Arthritis Rheumatol， 2017， 69（4）： 800-807.
[29]	Ahn J， Gutman D， Saijo S， et al. STING manifests self DNA-dependent inflammatory disease［J］. Proc Natl Acad Sci， 2012， 109（47）： 19386-19391.
[30]	Kerur N， Fukuda S， Banerjee D， et al. cGAS drives noncanonical-inflammasome activation in age-related macular degeneration［J］. Nat Med， 2018， 24（1）： 50–61.
[31]	Petrasek J， Iracheta VA， Csak T， et al. STING-IRF3 pathway links endoplasmic reticulum stress with hepatocyte apoptosis in early alcoholic liver disease［J］. Proc Natl Acad Sci， 2013， 110（41）： 16544–16549.
[32]	Iracheta VA， Petrasek J， Gyongyosi B， et al. Endoplasmic reticulum stress-induced hepatocellular death pathways mediate liver injury and fibrosis via stimulator of interferon genes［J］. J Biol Chem， 2016， 291（52）： 26794–26805.
[33]	King KR， Aguirre AD， Ye YX， et al. IRF3 and type I interferons fuel a fatal response to myocardial infarction［J］. Nat Med， 2017， 23（12）： 1481–1487.
[34]	Yu Y， Liu Y， An W， et al. STING-mediated inflammation in Kupffer cells contributes to progression of nonalcoholic steatohepatitis［J］. J. Clin Invest， 2018， 129（2）： 546–555.
[35]	Zeng L， Kang R， Zhu S， et al. ALK is a therapeutic target for lethal sepsis［J］. Sci Transl Med， 2017， 9（412）： eaan5689.
[36]	Marichal T， Ohata K， Bedoret D， et al. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity［J］. Nat Med， 2011， 17（8）： 996–1002.
[37]	Carroll EC， Jin L， Mori A， et al. The vaccine adjuvant chitosan promotes cellular immunity via DNA sensor cGAS-STING-dependent induction of type I interferons［J］. Immunity， 2016， 44（3）： 597-608.
[38]	Wang C， Guan Y， Lv M， et al. Manganese increases the sensitivity of the cGAS-STING Pathway for double-stranded DNA and is required for the host defense against DNA viruses［J］. Immunity， 2018， 48（4）： 675-687.
[39]	Vincent J， Adura C， Gao P， et al. Small molecule inhibition of cGAS reduces interferon expression in primary macrophages from autoimmune mice［J］. Nat Commun， 2017， 8（1）： 1-12.
[40]	Lama L， Adura C， Xie W， et al. Development of human cGAS-specific small-molecule inhibitors for repression of dsDNA-triggered interferon expression［J］. Nat Commun， 2019， 10（1）： 2261.
[41]	Hall J， Brault A， Vincent F， et al. Discovery of PF-06928215 as a high affinity inhibitor of cGAS enabled by a novel fluorescence polarization assay［J］. PLoS One， 2017， 12（9）： e0184843.
[42]	An J， Woodward JJ， Sasaki T， et al. Cutting Edge： Antimalarial drugs inhibit IFN-β production through blockade of cyclic GMP-AMP synthase-DNA interaction［J］. J Immunol， 2015， 194（9）： 4089-4093.
[43]	An J， Woodward JJ， Lai W， et al. Inhibition of cyclic GMP-AMP synthase using a novel antimalarial drug derivative in Trex1-deficient mice［J］. Arthritis Rheumatol， 2018， 70（11）： 1807-1819.
[44]	Liu ZS， Cai H， Xue W， et al. G3BP1 promotes DNA binding and activation of cGAS［J］. Nat Immunol， 2019， 20（1）： 18-28.
[45]	Dai J， Huang YJ， He X， et al. Acetylation blocks cGAS activity and inhibits self-DNA-induced autoimmunity［J］. Cell， 2019， 176（6）： 1447-1460.
[46]	Zhang X， Shi H， Wu J， et al. Cyclic GMP-AMP containing mixed phosphodiester linkages is an endogenous high-affinity ligand for STING［J］. Mol Cell， 2013， 51（2）： 226-235.
[47]	Nakamura T， Miyabe H， Hyodo M， et al. Liposomes loaded with a STING pathway ligand， cyclic di-GMP， enhance cancer immunotherapy against metastatic melanoma［J］. J Control Release， 2015， 216： 149-157.
[48]	Smith TT， Moffett HF， Stephan SB， et al. Biopolymers codelivering engineered T cells and STING agonists can eliminate heterogeneous tumors［J］. J Clin Invest， 2017， 127（6）： 2176-2191.
[49]	Ji LY， Hao J， Wang GC， et al. Recent research advances in STING agonists for cancer immunotherapy ［J］. J China Pharm Univ（中国药科大学学报）， 2020， 51（1）： 1-9.
[50]	Banerjee M， Middya S， Basu S， et al. Abstract B43： novel small-molecule human STING agonists generate robust type I interferon responses in tumors［C］. Tumor Microenvironment： American Association for Cancer Research， 2018： B43-B43.
[51]	Ramanjulu JM， Pesiridis GS， Yang J， et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity［J］. Nature， 2018， 564（7736）： 439-443.
[52]	Cheng N， Watkins SR， Junkins RD， et al. A nanoparticle-incorporated STING activator enhances antitumor immunity in PD-L1–insensitive models of triple-negative breast cancer［J］. JCI Insight， 2018， 3（22）： e120638.
[53]	Siu T， Altman MD， Baltus GA， et al. Discovery of a novel cGAMP competitive ligand of the inactive form of STING［J］. ACS Med Chem Lett， 2019， 10（1）： 92-97.
[54]	Li S， Hong Z， Wang Z， et al. The cyclopeptide Astin C specifically inhibits the innate immune CDN sensor STING［J］. Cell Rep， 2018， 25（12）： 3405-3421.
[55]	Mukai K， Konno H， Akiba T， et al. Activation of STING requires palmitoylation at the Golgi［J］. Nat Commun， 2016， 7（1）： 11932.
[56]	Hansen L， Buchan GJ， Rühl M， et al. Nitro-fatty acids are formed in response to virus infection and are potent inhibitors of STING palmitoylation and signaling［J］. Proc Natl Acad Sci， 2018， 115（33）： E7768-E7775.
[57]	Haag SM， Gulen MF， Reymond L， et al. Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors［J］. Nature， 2018， 559（7713）： 269-273.
[58]	Gulen MF， Koch U， Haag SM， et al. Signalling strength determines proapoptotic functions of STING［J］. Nat Commun， 2017， 8（1）： 427.
[59]	Liu H， ZhangH， Wu X， et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis［J］. Nature， 2018， 563（7729）： 131-136.
[60]	Tang CH， Zundell JA， Ranatunga S， et al. Agonist-mediated activation of STING induces apoptosis in malignant B cells［J］. Cancer Res， 2016， 76（8）： 2137-2152.
[61]	Yu YH， Xu ZM， Zeng H， et al. Advances in the study of relationship between Caspases and innate immunity ［J］. J China Pharm Univ（中国药科大学学报）， 2019， 50（5）： 622-630.
[62]	Yang RC， Duan FP， Chao JH， et al. Advances of microRNA activity in innate immunity ［J］. J China Pharm Univ（中国药科大学学报）， 2017， 48（4）： 396-406.

施引文献(14)

期刊类型引用(13)

1.	燕传勇，郑佳，马璐瑶，郗存显，郭思言，张文华，母昭德. 超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱法建立97种化学药物的质谱数据库并定性分析保健品中的化学药物. 理化检验-化学分册. 2024(11): 1173-1182 . 百度学术
2.	刘杰. 保健食品中微量元素的测定. 农产品加工. 2023(01): 54-56+59 . 百度学术
3.	朱松松，李贝贝，吴婉琴，夏金涛，江丰，王会霞. ASSURE-NMR-HSQC实验检测保健食品中西地那非类物质. 化学研究与应用. 2023(06): 1487-1492 . 百度学术
4.	范春蕾，陈达杰，陈倩倩，徐柳彬，王园，倪梅林，湛嘉，朱海强. 植物源性保健食品中60种非法添加物同时测定方法研究. 中国口岸科学技术. 2023(07): 39-46 . 百度学术
5.	杨明明，郑佳，马璐瑶，郗存显，郭思言，张文华，母昭德. UHPLC/MS/MS快速筛查保健食品中13种激素和11种降血糖化学药物. 广州化工. 2023(13): 118-123 . 百度学术
6.	郭茜茜，吴鹏，刘志洋，赵凌侠，杨慧. UPLC同时测定辣椒胎座中辣椒素和二氢辣椒素. 东北农业科学. 2023(06): 141-144 . 百度学术
7.	贺志乔，吴树栋，朱富强，高翠. 保健食品中喹诺酮类药物常压质谱快速检测法. 食品工业. 2022(08): 304-308 . 百度学术
8.	胡晓楠，徐慧静，李莹，郭文丽，纪卫红，王欣. 高效液相色谱-串联质谱法检测保健食品中25种非甾体类抗炎药. 食品安全质量检测学报. 2022(19): 6409-6415 . 百度学术
9.	陈明曦，李艳梅，孙婷，于治国，王东凯. 液相色谱-质谱联用技术在中药质量研究中的应用. 中国药剂学杂志. 2021(01): 12-17 . 百度学术
10.	吴蕾，吴昊，张莉，许世富，刘红云，蔡一杰，许晓靖. 超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法快速测定混合型饲料添加剂中14种化学药物. 食品安全质量检测学报. 2021(08): 3104-3112 . 百度学术
11.	焦奥南，王程程，莫颖宁. 基于SWOT-PEST分析的我国中药类保健食品市场发展研究. 食品与药品. 2021(05): 438-444 . 百度学术
12.	冯梦雨，刘栓，高燕，周澍堃，国振，李秀琴，张庆合. 玉米赤霉酮纯度标准物质杂质定性鉴定与主成分定量分析. 色谱. 2019(08): 911-917 . 百度学术
13.	谭攀，吴鑫，蔡杜曼，胡金梅. 酚酞单克隆抗体的制备. 食品安全质量检测学报. 2019(24): 8479-8483 . 百度学术

其他类型引用(1)

资源附件(0)

计量

文章访问数: 408
HTML全文浏览量: 12
PDF下载量: 914
被引次数: 14

靶向cGAS-STING信号通路药物的研究进展

计量

出版历程

Advances of drugs in targeting cGAS-STING signaling pathway

期刊类型引用(13)

其他类型引用(1)

计量

出版历程

目录