Pharmacokinetics and in vitro-in vivo correlation of progesterone suspension injection
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摘要:
探讨黄体酮混悬注射剂体外释放、体内药动学以及体内外相关性，以自制黄体酮混悬注射液为例，采用桨法和透析袋法测定3种不同粒径（3、5、7 μm）的黄体酮混悬注射剂的体外释放曲线；以SD大鼠为实验动物，研究3种粒径黄体酮混悬注射剂的体内药动学，并将血药浓度-时间曲线经Wagner-Nelson法处理后得到体内累积吸收曲线，与透析袋法所得体外累积释放曲线建立体内外相关性。结果表明，黄体酮混悬注射液采用桨法测定体外释放度时，20 min内均迅速释放85%以上，而采用透析袋法测定时分别在40、84、120 h达85%累积释放度。透析袋法所得体外释放趋势与体内释药趋势基本一致，相关系数大于0.95，具有较强的体内外相关性。本研究为长效混悬注射剂体内外相关性的建立提供参考。
Abstract:To investigate the in vitro release, in vivo pharmacokinetics, and the in vitro-in vivo correlation of progesterone suspension injection, self-made progesterone suspension injection was taken as an example. The in vitro release curves of three different particle sizes of progesterone suspension injections were measured using paddle method and dialysis bag method. The in vivo pharmacokinetic characteristics of self-made progesterone suspension injection was studied on SD rats. The plasma concentration of self-made progesterone preparation was detected after intramuscular injection, and correlated with the in vitro release profiles obtained by the dialysis bag method after processing by Wagner-Nelson method. The results showed that when the in vitro release of three different particle sizes of progesterone suspension injections was measured by the paddle method, more than 85% was rapidly released within 20 min, while 85% cumulative release was reached at 40 h, 84 h and 120 h by dialysis bag method, respectively. The release rate obtained by the dialysis bag method was basically consistent with the in vivo release trend, with a correlation coefficient of >0.95, indicating a strong in vivo and in vitro correlation. This study provides some reference for the establishment of the in vitro and in vivo correlation of long-acting suspension injection.
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黄体酮是一种维持妊娠所必需的孕激素，最主要的生理功能是调节女性生理状态使其顺利妊娠并维持妊娠，临床上多用于治疗先兆流产、月经失调、闭经、功能失调性子宫出血、经前期综合征等[1−2]。目前上市的黄体酮肌肉注射剂一般是指黄体酮油溶液，油性介质导致的刺激反应及过敏反应会使注射部位出现红肿甚至结块。此外，目前的黄体酮临床治疗方案存在治疗周期长，给药间隔短的问题，频繁前往医院注射给药非常不利于孕妇保胎，患者顺应性差[3−4]。基于此，本研究采用水作为分散介质，制备了一种粒径为3~7 μm，缓释1周的微米混悬注射剂，以期大大降低给药频率、减小不良反应，提高患者用药依从性。
体内外相关性（in vitro-in vivo correlation, IVIVC）是将制剂体外溶出特征和体内行为相联系的一种数学模型。体内相关性良好的体外溶出方法能够简便、间接得到制剂体内释放结果，确定制剂的安全性和有效性，大幅推进制剂研发进程。长效注射剂由于受到注射部位炎症、酶催化等多种因素的影响，体内释放机制较为复杂[5]。传统的桨法、篮法等体外释放方法往往并不能准确反映长效注射剂的长效释放行为，需要针对不同剂型探索合适的释放方法。基于上述可知，建立IVIVC存在诸多难点，目前仅有为数不多的上市产品和文献中对IVIVC的建立进行了相关研究[6−7]。
体内外相关性的建立分为体外释放度测定、体内药动学研究和模型计算3个方面。体外释放度研究是新型缓控释制剂研发过程中制剂处方筛选、质量控制的关键指标[6, 8]，常采用桨法、透析法、反透析法等方法获得混悬型注射剂的体外释放曲线[9]。体内药动学研究可计算获得tmax、cmax、AUC等药动学参数，同时可采用模型依赖法（Wagner-Nelson法、Loo-Riegelman法）、非模型依赖法（反卷积法）等方法得到体内释放百分比-时间的曲线。传统的依赖于房室模型的Wagner-Nelson法和Loo-Riegelman法是目前研究体内数据的常用方法，较为成熟和简便[10−11]，其中，Wagner-Nelson法适合于单室模型药物，Loo-Riegelman法适合于双室模型的药物。反卷积法需要用同种药物的速释制剂的经时血药浓度数据来计算权函数，所需数据量大，操作难度大，且该法不受模型限制，适合模型化困难的药物[12]。最后对体外释放度和体内吸收分数数据进行数学建模分析，建立体内外相关性。体内外相关性分为3种类型相关性，A级指体外溶出与体内吸收点对点的相关性，B级指体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关性，C级指释放时间点t50%、t90%等与1个药物动力学参数（如AUC、cmax或tmax）之间单点相关[13−14]。其中A级相关性是三者中最强的一种相关性，应用也最多。
本研究采用桨法和透析袋法测定自制黄体酮长效缓释混悬剂的体外溶出，以SD大鼠为动物模型，建立LC-MS分析方法并进行验证，考察自制黄体酮缓释混悬液的体内药动学。采用Wagner-Nelson法计算各时间点的体内吸收百分率，与体外释放进行A级体内外相关性拟合，通过拟合后的线性情况以确认相关性更高的体外释放方法，为使用体外释放行为预测制剂体内药动学行为提供一定的参考依据。
1. 材 料
1.1 试 剂
黄体酮（湖北葛店人福药业有限责任公司，含量：99.8%）；醋酸甲地孕酮标准品（中国食品药品检定研究院，含量：99.2%）；黄体酮混悬注射剂（自制，粒径分别为3、5、7 μm）；羧甲基纤维素钠[亚什兰（中国）投资有限公司]；吐温80（国药集团化学试剂有限公司）；氯化钠（西陇化工股份有限公司）；干型透析袋（截留相对分子质量：3500 D，北京瑞达恒辉科技发展有限公司）；肝素钠、牛血清白蛋白[阿拉丁试剂（上海）有限公司]；生理盐水（江苏亚邦生缘药业有限公司）；乙腈为色谱纯，其他试剂均为市售分析纯。
1.2 仪 器
ME104E/02万分之一分析天平、XS105DU十万分之一分析天平、XPR2/A百万分之一天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；行星球磨机（南京大学仪器厂）；Sciex液相质谱联用仪（上海百贺仪器科技有限公司）；TGL-16B高速离心机（上海安亭科学仪器厂）；Bettersizr 2600激光粒度分布仪（丹东百特仪器有限公司）；MixMate混匀仪、5425R冷冻离心机（德国艾本德股份公司）；Thermo高效液相色谱仪[赛默飞世尔科技（中国）有限公司]；RC806D溶出试验仪（天大天发科技有限公司）。
1.3 动 物
雄性SD大鼠（上海市计划生育科学研究所，许可证号：20180006032372），体重250~350 g。
2. 方 法
2.1 黄体酮混悬注射剂的制备及粒径测定
采用介质研磨法，将辅料、黄体酮和适量的水共同研磨，制备3、5、7 μm不同粒径的黄体酮混悬液。激光粒度分布仪（湿法，水为分散介质）测定黄体酮混悬注射剂的粒径分布，平行测定3次，记录体积平均粒径，以3次体积平均粒径测定结果的平均值作为最终粒径测定结果。
2.2 体外释放度研究
2.2.1 桨法
以pH 7.4的PBS缓冲液作为释放介质，为满足漏槽条件，自制黄体酮混悬剂以空白辅料稀释100倍得到质量浓度为500 µg/mL黄体酮混悬剂待测样品。介质体积900 mL，温度（37±0.5）℃，转速为50 r/min。桨法：向每个溶出杯中加入待测混悬剂样品4 mL，取样时间点定为2，5，10，20，30，45，60 min，取样5 mL，同时补充等量的释放介质。
2.2.2 透析袋法
取待测混悬剂4 mL于预先活化的透析袋中，取样时间点定为1，3，6，9，12，24，36，48，60，72，84，96，108，120，132，144，156，168 h，取样1 mL，同时补充等量的释放介质。样品经0.45 μm水系滤膜过滤，取续滤液进行液相测定，平行测定6份，计算累计释放度，绘制释药曲线。
2.3 体内药动学研究
2.3.1 人造空白血浆的配制
称取牛血清白蛋白600 mg，溶解于生理盐水20 mL中，充分涡流混匀，待牛血清白蛋白完全溶解，即得人造空白血浆[15]。
2.3.2 给药方案以及样品采集
将18只雄性SD大鼠随机分为3组，每组6只。粒径分别为3、5、7 μm的自制黄体酮混悬注射剂按12.6 mg/kg的剂量在大鼠右后肢外侧通过肌肉注射给药，给药前和给药后0.5、1、3、6、9、12、24 h，1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7 d，用毛细玻璃管从大鼠眼眶后静脉丛取血约0.5 mL，装于已肝素化的1.5 mL EP管中，以5000 r/min离心10 min，取上层血浆至另一干净EP管中，于−80 ℃冰箱冻存备用。
2.3.3 血浆样品的处理方法
移取血浆样品50 μL，依次加入内标工作液（醋酸甲地孕酮，25 ng/mL）200 μL和乙腈50 μL，2500 r/min涡旋混合1 min，再加入乙腈600 μL，2500 r/min涡旋5 min，在25 ℃以12000 r/min离心10 min，取上清液进行LC-MS测定。
2.3.4 色谱及质谱条件
色谱条件：色谱柱为月旭UltimateXB C18色谱柱（4.6 mm×33 mm，3 µm）；流动相为乙腈-水（72︰28）；流速为0.6 mL/min；柱温为30 ℃。
质谱条件：离子源为电喷雾离子源（ESI）；极性：正离子；扫描方式：多重反应监测（MRM）；喷雾电压：5500 V；源温度：500 ℃；气帘气（CUR）压力：30 psi（1 psi=6.895 kPa）；鞘气（GAS1）压力：55 psi；辅助气（GAS2）压力：55 psi；用于定量分析的离子反应为：黄体酮（315.3/97.2），内标醋酸甲地孕酮（385.3/267.3）。
2.3.5 生物样品分析方法学考察
（1）专属性
分别取人造空白血浆、雄性SD大鼠空白血浆各50 μL，乙腈代替内标溶液；分别取人造空白血浆、雄性SD大鼠空白血浆、含药雄性SD大鼠血浆各50 μL，均按照“2.3.3”项下方法进行处理，得专属性样品，进LC-MS分析测定，记录色谱图。
（2）线性和范围
称取黄体酮原料药约2 mg，精密称定，置于50 mL量瓶中，用乙腈溶解并定容，摇匀，配制成40 µg/mL的对照品储备液。精密移取该对照品储备液，以乙腈稀释成质量浓度分别为4，10，20，40，100，200，400，800，1200 ng/mL的系列质量浓度的对照品溶液。分别精密移取上述系列质量浓度的对照品溶液50 μL ，加入内标工作液200 μL和人造空白血浆50 μL，按照“2.3.3”项下的血浆样品处理方法进行处理，配制成质量浓度分别为2、5、10、20、50、100、200、400和600 ng/mL的标准曲线样品，进行LC-MS分析测定。以黄体酮的质量浓度为横坐标，黄体酮与内标物的峰面积比值为纵坐标进行线性回归。
（3）精密度
按照“线性和范围”项下方法分别配制质量浓度为5、50、400 ng/mL的血浆样品，3种浓度样品分别配制3批且每批平行配制6份，进行LC-MS分析测定，考察批内以及批间精密度。
（4）提取回收率
取大鼠空白血浆50 μL，加入蛋白沉淀剂乙腈600 μL，涡旋5 min，以12000 r/min离心10 min，得空白基质提取液。取空白基质提取液650 μL，分别加入10、100和800 ng/mL的对照品溶液50 μL，再加入内标工作液200 μL，涡旋5 min，在25 ℃以12000 r/min离心10 min，取上清液进行LC-MS测定，各浓度平行配制6份，作为对照组。
按“线性和范围”项下的操作方法分别配制6份质量浓度为5、50、400 ng/mL的测试样品，取上清液进行LC-MS分析，作为回收率样品组。
通过比较回收率试验样品组中待测物与内标的峰面积比值与回收率试验对照组中待测物与内标的峰面积比值，计算各浓度水平药物的回收率。
（5）基质效应
制备6份不同来源的空白基质。按“线性和范围”项下的操作方法用空白基质配制3个质量浓度水平的待测样品（5、50、400 ng/mL），作为基质样品组。用水配制相当于上述质量浓度的黄体酮及内标的系列溶液，作为基质对照组，各浓度平行配制6份。黄体酮、醋酸甲地孕酮基质因子分别为样品和对照组中对应黄体酮和醋酸甲地孕酮的峰面积比值。
2.4 黄体酮混悬注射液体内外相关性研究
将血药浓度数据用WinNonlin软件进行拟合，以AIC大小判断自制制剂在大鼠体内药动学房室模型为单室模型。《中华人民共和国药典》（2020年版）四部通则<9013>“缓释、控释和迟释制剂指导原则”项下指出“对体内吸收符合单室模型的药物，可按Wagner-Nelson方程计算体内任一时间药物的吸收百分率（Fa）”[16−17]。
采用Wagner-Nelson法计算各时间点的体内药物吸收分数，再采用体外释放度与体内生物利用度参数回归法进行拟合[18]，即以体外累积释放度为自变量，以对应时间点体内释放百分率为因变量进行线性回归，以最小二乘法线性回归得体内外相关性方程，根据相关系数判断相关性。
3. 结果与讨论
3.1 黄体酮混悬注射剂的粒径分布
3种粒径自制黄体酮混悬注射剂平均粒径分别为2.9、5.1、6.9 μm，且各测定结果RSD均小于2%，重复性良好。
3.2 黄体酮混悬注射剂的体外释放
桨法所得自制黄体酮混悬注射液的溶出曲线见图1。采用桨法测定体外释放度时，混悬剂中的黄体酮药物颗粒在释放介质中广泛分布，药物颗粒快速溶解。3种粒径的黄体酮混悬剂均在20 min内迅速释放85%以上，释放速率随粒径增大依次减小。
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Figure 1. In vitro cumulative release curve of progesterone suspension injections (paddle method) ($ \bar{x}\pm s $, n=6)如图2所示，采用透析袋法测定体外释放时，混悬剂的释放速率均显著减慢，模拟出了一定的贮库机制。3 μm自制制剂在约40 h时释放量达85%，5 μm自制制剂在约84 h时释放量达85%，7 μm自制制剂在约120 h时释放量达85%，3种粒径的混悬剂的释放行为存在明显差异，随着平均粒径的增大，释放速率逐渐变慢，缓释效果越显著。
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Figure 2. In vitro cumulative release curve of progesterone suspension injections（dialysis bag method) ($ \bar{x}\pm s $, n=6）3.3 黄体酮注射剂的体内药动学
3.3.1 生物样品分析方法学验证
（1）专属性
专属性结果见图3，黄体酮及醋酸甲地孕酮的保留时间分别为1.95和1.79 min，峰形良好，满足分析测定要求（图3-E）。由于黄体酮属于天然孕激素，即使选择孕激素分泌较少的雄性SD大鼠，其空白血浆中仍然含有微量黄体酮，而人造血浆中则基本不含有黄体酮，醋酸甲地孕酮属于合成孕激素，两种血浆中均不含有（图3-A和图3-C）。由于雄性SD大鼠空白血浆中的微量黄体酮会对标准曲线中低浓度点的测定产生一定干扰，而人造空白血浆则可避免干扰（图3-B和图3-D）。因此在配制标准曲线时选择人造血浆作为替代大鼠血浆基质以避免内源性黄体酮对标准曲线准确度的干扰。
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Figure 3. Chromatograms of blank artificial plasma (A), artificial plasma including internal standard (B), blank rat plasma (C), rat plasma including internal standard (D), and rat plasma including progesterone (E)Notes:Blue line represents progesterone, Red line represents internal standard（2）线性和范围
采用最小二乘法进行线性回归运算，所得回归方程为y=0.0266x+0.0312（“y”代表黄体酮的质量浓度，“x”代表黄体酮与内标物的峰面积比值），R=0.9991，表明黄体酮在2~600 ng/mL质量浓度范围内线性关系良好。
（3）精密度
3种质量浓度（5、50、400 ng/mL）的血浆样品偏差均在85%~115%，批内精密度RSD均在9.5%以内，批间精密度RSD均在7.0%以内，RSD均小于15%，满足生物样品定量分析要求。
（4）提取回收率
3种质量浓度（5、50、400 ng/mL）的血浆样品提取回收率分别为（104.1±7.8）%、（101.2±2.0）%、（104.2±3.6）%，均在85%~115%，提取回收率符合生物样本测定方法学要求。
（5）基质效应
黄体酮在5、50和400 ng/mL质量浓度下的血浆样品基质效应分别为−3.7%、1.5%和−1.5%；内标醋酸甲地孕酮（25 ng/mL）的血浆样品基质效应为2.0%，结果表明血浆基质对黄体酮及内标醋酸甲地孕酮的测定基本无影响。
3.3.2 药动学研究
SD大鼠肌内注射自制黄体酮混悬注射剂后，其血药浓度-时间曲线见图4。用WinNonlin软件处理药动学参数，得到各药动学参数见表1。随着混悬注射剂平均粒径的增大，tmax逐渐延迟，cmax逐渐降低。
Table 1. Pharmacokinetics parameters of progesterone in plasma after administration of three particle sizes of suspension injections ($ \bar{x}\pm s $, n=6)Parameter Progesterone suspension injections 3 5 7 μm cmax/（ng/mL） 108.83±10.94 86.86±4.65 53.14±4.66 tmax/d 1.0 2.5 4.0 AUC0-t/（ng·h/mL） 6807.64±791.60 7982.68±541.64 6191.22±333.09 ![]()
Figure 4. Mean plasma concentration-time curves of progesterone suspension injections in SD rats ($ \bar{x}\pm s $, n=6)药物颗粒的溶解行为，药物晶体的表面积和形态特征，以及药物颗粒在注射部位的团聚状态等影响混悬剂注射后的药动学行为[19−21]。混悬注射剂中药物颗粒的粒径减小，有效表面积相对增大，溶解速率和吸收速率也相应加快。并且，由于混悬剂中已溶解的药物和粒径较小的药物颗粒维持前期的血药浓度水平，粒径较大的药物颗粒需缓慢溶解成粒径较小的药物颗粒后被吸收入血，维持后期的血药浓度水平。混悬剂中小粒径药物颗粒的占比大于大粒径时，混悬剂能快速达到血药浓度峰值，整个释药周期会缩短。因此在3、5、7 μm 3种粒径黄体酮混悬注射剂中，3 μm粒径制剂的tmax最小，cmax最大，而7 μm粒径制剂的tmax最大，cmax最小。
3.4 黄体酮混悬注射剂体内外相关性研究
将3种不同粒径的自制黄体酮混悬注射剂在SD大鼠体内的血药浓度-时间数据经Wagner-Nelson法进行处理，得到对应的体内累积释放曲线，结果见图5。分别将桨法和透析袋法所得体外释放曲线与体内累积释放曲线进行对比，发现桨法体外释放速率迅速，不具有多个和体内释放一致的时间点，无法采用参数回归法建立体内外相关性。透析袋法缓释时长与体内基本一致，且释药前期，体外释放速率显著快于体内释放速率，中期体内外释放速率逐步一致。出现这种现象的原因可能是透析袋相较于肌肉组织间隙仍具有较大空间，比起桨法虽然一定程度限制了药物颗粒的分散程度，但与体内注射给药后形成的原位贮库相比，透析袋中黄体酮药物颗粒与释放介质接触得更多也更频繁，因此，在释放初期，体外释放速率快于体内释放速率。
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Figure 5. Cumulative release curve in vivo of progesterone suspension injections ($ \bar{x}\pm s $, n=6)以体外累积释放度为自变量，以对应时间点体内释放百分率为因变量进行线性回归，计算结果见图6。
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Figure 6. In vivo and in vitro correlation of progesterone suspension injectionsA:3 μm;B:5 μm;C:7 μm3条线性回归方程的相关系数都大于0.95，说明相关性较强，透析袋法能够模拟出释药周期中期的体内情况，自制黄体酮混悬液体外释放与体内吸收具有良好的相关性，且符合A级相关。
4. 结 论
本研究分别选用桨法和透析袋法考察黄体酮混悬注射剂体外释放，并以SD大鼠为动物模型，测定3批不同粒径的黄体酮混悬剂的体内药动学，并研究体内外相关性。结果表明桨法所得制剂释放速率过快，未体现混悬注射剂的缓释效果。透析袋法体现出一定的药物贮库的缓释机制，与桨法相比能更好地模拟体内缓释释药机制。体内药动学研究表明，随着混悬注射剂平均粒径的增大，其释放速率逐渐变慢，tmax逐渐延迟，cmax逐渐降低。透析袋法相比于桨法与体内缓释情况更接近，在释放前期，体外释放速率显著快于体内释药速率，释药中期整体趋势接近。通过Wagner-Nelson法处理体内数据，拟合证明黄体酮长效混悬注射剂透析袋法体外溶出与体内吸收具有A级体内外相关性。本研究证明透析袋法可以较好地模拟长效缓释混悬剂体内行为，并能通过房室模型建立良好的体内外相关性，可为后续长效缓释混悬注射剂的开发和体外溶出考察提供参考。
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Figure 1. In vitro cumulative release curve of progesterone suspension injections (paddle method) ($ \bar{x}\pm s $, n=6)
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Figure 2. In vitro cumulative release curve of progesterone suspension injections（dialysis bag method) ($ \bar{x}\pm s $, n=6）
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Figure 3. Chromatograms of blank artificial plasma (A), artificial plasma including internal standard (B), blank rat plasma (C), rat plasma including internal standard (D), and rat plasma including progesterone (E)
Notes:Blue line represents progesterone, Red line represents internal standard
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Figure 4. Mean plasma concentration-time curves of progesterone suspension injections in SD rats ($ \bar{x}\pm s $, n=6)
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Figure 5. Cumulative release curve in vivo of progesterone suspension injections ($ \bar{x}\pm s $, n=6)
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Figure 6. In vivo and in vitro correlation of progesterone suspension injections
A:3 μm;B:5 μm;C:7 μm
Table 1 Pharmacokinetics parameters of progesterone in plasma after administration of three particle sizes of suspension injections ($ \bar{x}\pm s $, n=6)
Parameter Progesterone suspension injections 3 5 7 μm cmax/（ng/mL） 108.83±10.94 86.86±4.65 53.14±4.66 tmax/d 1.0 2.5 4.0 AUC0-t/（ng·h/mL） 6807.64±791.60 7982.68±541.64 6191.22±333.09 
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