Research progress of pharmacological actions and clinical applications of diterpene ginkgolides meglumine injection
-
摘要:
银杏是银杏科银杏属植物，其根、叶、果实均可入药，具有活血养心、敛肺涩肠的功效，临床上广泛用于改善血液循环。银杏二萜内酯葡胺注射液是基于银杏叶的主要提取物银杏内酯类成分研发的中药五类新药。研究发现银杏二萜内酯葡胺注射液药理作用广泛，具有抗氧化、抑制血小板聚集、改善记忆、心肌细胞保护及炎症损伤保护等作用，临床上广泛用于治疗心脑血管疾病、糖尿病并发症、脑梗死合并症等，其作用机制和靶点也有深入的研究，具有较好的应用前景。本文对银杏二萜内酯葡胺注射液的临床应用和药理作用进行综述，为临床药物选择和深入研发提供参考依据。
-
关键词:
- 银杏二萜内酯葡胺注射液 /
- 药理作用 /
- 临床应用 /
- 神经保护 /
- 心肌保护
Abstract:Ginkgo biloba L. is a plant belonging to the Ginkgoaceae family and the ginkgo genus, and its roots, leaves and fruits can be used as medicine, with the effects of activating blood and nourishing heart, and tonifying the lung and intestine. Diterpene ginkgolides meglumine injection is based on the ginkgolide, which is the main extract of ginkgo leaf and is a Class V new drug of traditional Chinese medicine. Studies have shown that diterpene ginkgolides meglumine injection has a wide range of pharmacological effects, including anti-oxidation, inhibition of platelet aggregation, improvement of memory, protection of cardiomyocytes and protection of inflammatory damage, etc. It is widely used in clinical treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, complications of diabetes, and complications of cerebral infarction, etc. Its mechanism of action and targets have also been extensively studied, with a good application prospect. This paper summarizes the clinical application and pharmacological actions of diterpene ginkgolides meglumine injection, in the hope of providing some reference for clinical drug selection and further research and development.
-
口腔溃疡是一种临床上比较常见的口腔黏膜病变[1]，引起局部剧烈疼痛[2−3]。虽然大多数口腔溃疡具有自限性[4]，但复发率很高，严重时会影响患者的正常生活[5]。因此，促进口腔溃疡修复制剂的开发，具有重要的临床应用意义。
研究表明，口腔溃疡与细菌感染有一定关系[6−8]，碘单质能够直接卤化菌体蛋白质、杀死细菌、缓解伤口疼痛，因而用于口腔溃疡等疾病的治疗[9]。目前用于口腔溃疡治疗的碘制剂，主要有碘甘油和西地碘含片[10]，可通过杀灭口腔中的细菌，消除溃疡面周围淤肿，起到杀菌、止痛、促进口腔溃疡修复的效果。但常规碘制剂在口腔中作用时间短、不能对溃疡部位有效保护，影响了其疗效的发挥。因此开发具有黏附作用及创面保护效果的新型的复方碘制剂，具有重要的研究意义和应用价值。
凝胶剂具有良好的生物相容性和黏附性，并具有缓释作用[7, 11−12]，可延长药物在患处的作用时间，是目前口腔黏膜制剂的开发热点[13]。但凝胶剂在使用中存在不方便根据创面形状和大小调整，异物感较强，不易操作等问题。原位凝胶是以溶液状态给药后，能在用药部位快速发生相转变，由液态转化形成半固体凝胶的制剂，具有使用方便，可灵活调整大小形状的优势[14]。
本研究基于原位凝胶技术，设计开发了喷雾原位膜剂，具有成膜快，厚度薄的优势，更有利于口腔黏膜使用。基于该技术，制备的复方碘口腔喷雾原位膜，药液呈雾状喷出，在口腔溃疡创面形成原位膜，不仅对创面形成保护作用，并具有缓释效果，延长药物作用时间。本研究对聚丙烯酸树脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠等为成膜材料进行筛选，并通过处方优化，制备了新型复方碘口腔喷雾原位膜，进一步对药液及原位膜的理化性质、体外释放、生物相容性及促口腔溃疡修复效果进行了体外及体内评价。该研究拓展了复方碘制剂在口腔溃疡治疗中的研究和应用，为新型口腔膜剂的设计和开发提供了新思路。
1. 材 料
1.1 药品与试剂
海藻酸钠、氯化钙、冰醋酸（国药集团化学试剂有限公司）；聚丙烯酸树脂L-100（Eudragit L-100 德国Evonik公司）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，上海源叶生物科技有限公司）；甘油（西陇科学股份有限公司）；乌来糖（南京都莱生物技术有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。
1.2 细胞与动物
新西兰兔，雄性，3~4月龄，体重（2 ± 0.2） kg，合格证号：SYXK（苏）2023-0080；江苏大学动物中心提供。小鼠胚胎成纤维细胞3T6-Swiss albino购自中国科学院细胞库。所有动物实验均符合动物伦理委员会标准。
1.3 仪 器
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市创远仪器制造有限公司）； TU-1901紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；800 TS酶标仪（南京必翔生物科技有限公司）；ECLIPSE Ti倒置光显微镜（日本尼康公司）。
2. 方 法
2.1 复方碘口腔喷雾药液配制及表征
2.1.1 药液配制
称取碘化钾0.5 g，溶解于少量纯化水中，再加入碘0.2 g，配制复方碘溶液。分别称取一定量Eudragit L-100、CaCl2，加入乙醇100 mL，搅拌溶解，置于喷瓶中，即为药液A；称取一定量海藻酸钠、CMC-Na和增塑剂甘油，并加入配制好的复方碘溶液，加入纯水100 mL溶解，置于喷瓶中即为药液B。
2.1.2 单因素考察
分别考察成膜材料Eudragit L-100 (25，37.5，50，62.5 mg/mL)、氯化钙 (2.5，5 ，7.5 ，10 mg/mL)、增塑剂甘油 (20，40，60 ，80 mg/mL)、海藻酸钠 (5，7.5，10，12.5 mg/mL) 以及CMC-Na (5，7.5，10，12.5 mg/mL)的用量，按“2.1.1”项下方法配制药液A，B。分别将药液A、B均匀喷涂于培养皿表面，37 ℃下记录成膜时间，对药液处方进行优化。
2.1.3 药液pH、喷雾状态、含量及稳定性考察
参照《中华人民共和国药典》（2020年版）四部制剂通则方法及文献方法[15−16]，测定药液A、药液B的pH。对药液A、药液B分别进行连续喷射，观察喷雾效果，记录喷雾状态。分别取适量药液A、药液B置于离心管中，以
4000 r/min 的转速离心15 min，观察药液A、药液B离心前后的溶液状态，评价其离心稳定性。分别取适量药液A、药液B，室温放置1周，测定其含量及喷雾状态，对其储存稳定性进行评价。2.2 原位膜制备、处方优化
按“2.1”项下优化的处方分别配制药液A和药液B，使用时先按压喷涂一定量的药液B，再喷涂一定量药液A至同一位置，于37 ℃保持一定时间，即可成膜。
以成膜时间和黏附性能为指标，对药液A和药液B比例进行优化。具体操作如下，分别考察不同药液B与药液A比例处方（1∶2，1∶1和2∶1）形成原位膜的成膜时间。将铺有药膜的平板竖直放置，每隔20 分钟 向药膜平板喷洒0.2 mL 水保湿，记录药膜从平板表面脱落时间，评价药膜的黏附性能。
2.3 复方碘口腔喷雾原位膜表征
2.3.1 原位膜形态、含量
采用最优处方制备复方碘口腔喷雾原位膜，记录体内外成膜时间，观察其外观及拉伸性能。冷冻干燥，扫描电镜下观察其微观结构。
复方碘口腔喷雾原位膜，干燥至恒重后取1 g 药膜于无水乙醇中溶解，超声后振荡4 h，过滤除去不溶性杂质，测定滤液的吸光度，计算复方碘喷雾原位膜中碘含量。
2.3.2 溶解性
按“2.2”项下方法制备复方碘口腔喷雾原位膜。干燥离心管称重，记录为m0，将制备好的膜剂置于干燥的离心管中，干燥至恒重，称量总重为m1。在离心管中加入人工模拟唾液（Na2HPO4 2.38 g，KH2PO4 0.19 g，NaCl2 10.8 g溶于
1000 mL蒸馏水中），室温下放置24 h 后过滤，将未溶解的残渣置于离心管中干燥至恒重，称量总重m2。膜的溶解性=[(m1−m2)/(m1−m0)]×100%。2.3.3 吸湿性
按“2.3”项下方法制备复方碘口腔喷雾原位膜。空白离心管干燥至恒重，记录为m0，将制备好的药膜置于离心管中，干燥至恒重，称量总重m1。再将干燥至恒重的药膜及离心管与饱和氯化钠溶液共同置于密封的容器内，室温下放置24 h后，称量膜和离心管的总重m2。膜的吸湿性=[(m2−m1)/(m1−m0)]×100%。
2.3.4 保湿性
参照文献[17]方法，测定复方碘喷雾原位膜的吸湿性能。按“2.3”项下方法制备复方碘口腔喷雾原位膜。将制备好的膜干燥至恒重，称量膜重M0。将干燥膜放入盛有饱和碳酸钾溶液的密闭容器中，室温下放置24 h 后，用滤纸吸去表面水分，称重m1。再将润湿后的膜放入装有无水氯化钙的密闭容器中，室温下继续放置24 h，称重记录为m2。膜的保湿性=[(m2−m0)/(m1−m0)]×100%。
2.4 体外释放
将碘甘油（含碘200 mg）包封于软胶囊制备碘甘油软胶囊剂，将复方碘喷雾原位膜（含碘200 mg）分别置于人工唾液50 mL中，37 ℃，170 r/min条件下持续振荡。在一定时间间隔内取出溶液1 mL，并加入等量的新鲜人工唾液。采用紫外分光光度法测定溶出液中的碘浓度，计算得到不同时间点释放的碘浓度。以时间为横坐标，碘累计释放率为纵坐标，绘制释放曲线。
2.5 生物相容性和细胞迁移能力评价
参照文献方法[18]，采用 MTT实验考察成膜材料的生物相容性。3T6细胞采用高糖DMEM为培养基，培养条件为37 ℃、5% CO2浓度下恒温孵育。具体操作为：取对数生长期的细胞接种于96孔板，每孔5 × 104 个细胞，孵育24 h 后吸去培养基，将空白口腔喷雾原位膜用无血清DMEM培养基溶解稀释后加入相应孔中，分别孵育24和48 h后，吸去培养液，每孔加入MTT (5 mg/mL) 溶液100 μL，继续孵育4 h 后将MTT吸出，每孔加DMSO 200 μL，37 ℃ 振摇5 min，酶标仪测定490 nm 波长处的吸收度。未给药的细胞作为空白对照组，给予无血清培养基进行孵育。
采用划痕实验考察空白膜和复方碘口腔喷雾原位膜对细胞迁移能力的影响。具体操作为：取对数生长期的3T6细胞接种于6孔板，每孔1×105 个细胞，孵育24 h。用200 μL移液枪枪头尖端垂直划伤细胞表面，用无血清DMEM培养基洗涤，采用倒置荧光显微镜拍摄细胞划痕情况。将空白和载药膜用无血清DMEM培养基溶解稀释后加入6孔板，分别孵育12 和24 h后，拍摄细胞迁移情况，计算细胞迁移率，评价成膜材料的促生长能力。
2.6 兔口腔溃疡修复评价
参照文献方法[19]，建立兔口腔溃疡模型。具体操作如下，兔麻醉后暴露兔唇处黏膜，用浸泡过50% 冰醋酸的湿棉花腐蚀黏膜60 s，即得兔口腔溃疡模型。兔子随机分为4组，分别为模型组（造模后在伤口处给予生理盐水）、空白药膜组、复方碘制剂组和含复方碘药膜组。各组每次给药后用手指将制剂按在溃疡区干预20 min，每隔1天处理伤口1次，连续处理7 d。一定时间间隔观察口腔溃疡的愈合情况。
2.7 统计分析
所有实验数据使用Graph Pad Prism 8.0软件进行统计分析，实验结果均表示为$\bar{x} $ ± s，采用One-Way ANOVA进行组间分析。P < 0.05代表组间差异具有统计学意义。
3. 结果与讨论
3.1 单因素实验处方用量考察
以成膜时间为指标，对药液A及药液B处方进行优化。如图1-A~1-D所示，分别为Eudragit L-100、氯化钙、甘油、海藻酸钠和CMC-Na用量对成膜时间的影响。结果显示，当Eudragit L-100、氯化钙、甘油、海藻酸钠、CMC-Na用量分别为50，7.5，60，12.5和12.5 mg/mL 时，相对应处方的成膜时间均为最短。但考察时发现，当海藻酸钠和CMC-Na用量为12.5 mg/mL 时，溶液的喷射状态是线状并非喷雾状，影响成膜性能，因此CMC-Na用量选用10 mg/mL。根据单因素试验得出的最优处方为：A液中, Eudragit L-100 50 mg/mL，CaCl2 7.5 mg/mL，甘油60 mg/mL，B液中，海藻酸钠12.5 mg/mL，CMC-Na 10 mg/mL。
![]()
Figure 1. Film formation time of film spraysA: Eudragit L-100; B: Calcium chloride; C: Glycerin; D: Sodium alginate; E: CMC-Na3.2 复方碘口腔喷雾药液质量评价
按项“3.1”项下优化处方分别配制药液A及药液B，如图2-A、2-B。药液A为透明澄清的均一溶液，药液B为黄色澄清的均一溶液。药液A和药液B的pH平均值分别为6.21 ± 0.02和6.42 ± 0.03 。口腔黏膜的正常pH为6.2~7.6，可见喷膜剂药液的pH适宜。
![]()
Figure 2. Quality evaluation of compound iodine oral sprayA: Character of liquid A; B: Character of liquid B; C: State of the solution before centrifugation; D: State of the solution after centrifugation药液A和药液B的连续喷射，喷雾状态结果显示药液A呈雾状喷出，药液B呈半雾状喷出，两者喷射状态均表现良好，不会在喷口处发生凝结。
离心稳定性实验结果如图2-C、2-D所示，药液A及药液B离心后均未发生分层，且外观均匀一致，呈透明溶液状态，表明药液A及药液B均具有良好的动力学稳定性。
分别对药液A、空白药液B和含碘药液B进行全波长扫描，确定碘在292 nm具有最大吸收，与文献报道一致[20]，且辅料无干扰。因此选择292 nm 波长为碘的测定波长，采用紫外分光光度法建立标准曲线，线性回归方程为：Y = 90.438 X−
0.1173 (R² = 0.996)，回收率为（98.62 ± 0.63）%，且回收率和精密度测试结果的RSD均小于2%，符合体外方法学的规定。药液B中碘的含量为（1.96 ± 0.01）mg/mL。药液A和药液B放置1周后喷射状态均保持良好，其中药液B的碘含量为（1.95 ± 0.02）mg/mL。
以上结果表明复方碘口腔喷雾药液，适于口腔黏膜使用，且具有良好的稳定性。
3.3 复方碘口腔喷雾原位膜表征
3.3.1 形态、含量及黏附性能
单因素实验优化结果如图3-A所示，药液B的比例逐渐升高时，成膜时间从102 s延长至143 s，当药液B与药液A比例为1∶2时，成膜最快，但此时药膜的黏附性最差，仅3.3 h 便发生脱落。可能是由于药液B涂层过薄，药液A与药液B接触混合较快且药液A过量造成药膜黏度不够所致。因此，综合成膜时间和药膜的黏附性，药液B和药液A的喷涂比例选择1∶1，此时，药液的成膜时间为110 s，且在湿润环境下保持近5 h 才发生脱落，具有较好的黏附性。
![]()
Figure 3. Preparation and prescription optimization of drug filmA: Results of film formation time and adhesion properties (n=3); B: Plan view of drug film; C: Side view of drug film; D: SEM of the drug film采用最优处方制备的复方碘口腔喷雾原位膜如图3-B、3-C所示，药膜在体外的成膜时间为（118.3 ± 3.6） s，在体内的成膜时间为（133.3± 4.6） s；药膜呈厚度均一的平整黄色薄膜，具有良好的可拉伸性，适于口腔黏膜的应用需求。
以1∶1比例喷涂药液A和药液B形成复方碘口腔喷雾原位膜，冻干后在扫描电镜下观察其形态，如图3-D所示，药膜表面具有多孔洞结构，符合凝胶特性。
复方碘口腔喷雾原位膜中碘-碘化钾复合物的含量为（47.42 ± 0.39）mg/g，平均标示量在96.83%~99.61%，收率为（99.80 ± 0.47）%，且回收率和精密度结果RSD均小于2%，符合药典相关规定要求。
3.3.2 复方碘口腔喷雾原位膜质量评价
复方碘口腔喷雾原位膜的溶解性、吸湿性和保湿性实验结果显示，原位膜在人工唾液中24 h的溶解率为（87.31 ± 1.74）%，无大颗粒残渣，表明原位膜溶解性能较好，有利于在使用过程中药物缓慢释放且不会存在较大异物感。原位膜的吸湿性为（124.17 ± 7.13）%，表明原位膜具有较好的吸湿性，有利于吸收伤口渗出液。同时吸湿是保湿的基础，能够加快药物渗透入伤口内，从而发挥更好的药物疗效。原位膜的保湿性约为（26.85 ± 2.50）%，有利于保持伤口的润湿，促进愈合。
3.4 复方碘口腔喷雾原位膜体外释放
复方碘口腔喷雾原位膜在体外的释放情况如图4所示，在2 h 时，碘甘油软胶囊就已经几乎完全崩解释放出90%的制剂。而5 h 时，药膜中复方碘的释放仅为25%，18 h后释放趋于平稳，30 h 后药膜中复方碘在人工唾液中的累计释放率为90%。表明复方碘口腔喷雾原位膜具有缓释作用，有利于延长药物作用时间。
![]()
Figure 4. In vitro release results of iodine-glycerol soft capsules andpharmaceutical films($\bar{x} $ ± s, n=3)3.5 生物相容性评价
成膜材料对3T6细胞作用不同时间后的细胞存活率如图5-A所示。结果显示，在考察的浓度范围内，细胞的存活率均大于95%，表明成膜材料具有良好的生物相容性。而相同浓度下，处理48 h的细胞存活率均高于处理24 h 的细胞，且细胞存活率大于100%，表明空白膜材料具有一定的促生长能力。细胞划痕实验结果如图4-B、4-C所示，空白膜和含药膜处理组的细胞迁移率显著高于对照组（P<0.00 1），且含药膜显示出更高的细胞迁移率。细胞实验结果表明复方碘原位膜有助于成纤维细胞迁移，具有促进创面愈合的潜力。
![]()
Figure 5. Biocompatibility of free film($\bar{x} $ ± s, n=3)A: Cell viabilities of 3T6-Swiss albino treated with free film for 24 h and 48 h; B: Fibroblast migration behaviors; C: Fibroblast migration rates after treatment with free film**P < 0.01, ***P < 0.0013.6 兔口腔溃疡修复评价
各组实验动物口腔溃疡创面愈合情况如图6所示，与对照组相比，碘溶液组、空白膜组、复方碘药膜组在各时间点皆表现出促修复作用。且从第3 天开始，复方碘药膜组溃疡面积显著低于空白膜组及复方碘溶液组；在第5天 时，复方碘药膜组口腔溃疡创面已几乎愈合，创面修复面积显著低于复方碘溶液组（P<0.00 1）。结果表明：复方碘溶液在兔口腔黏膜显示出良好的原位成膜效果，空白膜材对溃疡创面具有一定的保护和促修复作用；复方碘药膜与复方碘溶液相比，具有更佳的促口腔溃疡促修复效果。
![]()
Figure 6. Therapeutic effect of drug film on oral ulcer of rabbitA: Image of oral ulcer healing process in animal model; B: Quantitative results of oral ulcer healing process（$\bar{x} $ ± s, n=3）*P < 0.05, ***P < 0.001 vs drug film group4. 讨 论
用于制备凝胶膜剂的材料种类较多，在预实验中对成膜材料进行筛选，发现壳聚糖、卡波姆和明胶易呈凝胶状态，泊洛沙姆和乙基纤维素虽然呈溶液状态，但成膜性均较差，不能单独成膜，不适合作为喷膜剂材料。聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂等材料的成膜性能较好，且溶解后均为溶液状态，能以喷雾的形式喷出，但聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮成膜时间过长。通过成膜性能、喷雾状态和成膜时间综合评价，选择以海藻酸、聚丙烯酸树脂和CMC-Na作为混合膜材成膜材料。
口腔膜剂给药方便，顺应性好，近年来受到广泛关注，美国已有80多个品种获批。我国目前有阿立哌唑口溶膜、昂丹司琼口溶膜等4款口溶膜获批上市，口腔膜剂具有巨大的市场前景。口腔溃疡患者数量大，但目前用于口腔溃疡的新型制剂研究匮乏。本研究开发了复方碘口腔喷雾原位贴膜，在溃疡处快速形成原位贴膜，对溃疡部位起到保护作用，使用方便，具有缓释作用，可有效促进创面修复。此外，在材料安全性评价中发现，空白膜材对细胞生长具有促进作用；在兔口腔溃疡治疗中，空白膜组也显示出对溃疡黏膜的促修复作用。推测这是由于材料中的海藻酸的促增殖作用，与文献报道一致[21−22]。因此本研究所制备的复方碘口腔喷雾原位贴膜可能通过抗菌及材料的促增殖的双重作用促进溃疡修复。相关机制将在后续实验中进行深入研究。
-
表 1 银杏二萜内酯葡胺注射液的临床应用研究
疾 病 治疗方案 观察指标 研究结论 对照组 治疗组 脑梗死伴不稳定性心绞痛[52] 常规治疗 常规治疗+DGMI 25 mg/d，14 d NIHSS评分、血脂相关指标、血清NSE、hs-CRP水平、心绞痛发作情况、心电图、心功能指标 DGMI可提高脑梗死合并不稳定心绞痛患者治疗效果，降低血脂指标 脑血栓合并高血脂[56] 常规治疗 常规治疗+DGMI，28 d 血脂水平、血浆纤维蛋白原、全血黏度 DGMI可改善脑血栓合并高血脂患者实验室指标，疗效显著 脑卒中[30] 阿替普酶 0.9 mg/kg 阿替普酶0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d，14 d NIHSS评分、Sestrin2蛋白水平、Hcy水平血浆黏度、红细胞比容、血小板黏附率 DGMI联合阿替普酶可改善脑梗死患者的神经功能、血液流变学指标，降低Sestrin2蛋白、Hcy水平 脑卒中[31] 阿替普酶 0.9 mg/kg 阿替普酶 0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d，14 d NIHSS评分、mRS量表评分、Barthel指数、hs-CRP和PON-1水平 DGMI联合溶栓治疗效果显著，可改善患者神经功能和血清指标，提高日常生活能力 脑卒中[32] 阿替普酶 0.9 mg/kg 阿替普酶 0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d，28 d NIHSS评分、Barthel指数、CRP、IL-1β、Hcy、IL-2水平、颈总动脉斑块情况、ADR 在脑梗死窗口期使用DGMI联合溶栓治疗，效果显著且安全 脑卒中[33] 阿替普酶 0.6
或0.9 mg/kg阿替普酶 0.6或0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d NIHSS评分、mRS量表评分、出血转归的病例数、90天预后 DGMI联合溶栓治疗有利于神经功能的恢复，改善患者远期预后 脑卒中[35] DGMI 25 mg/d DGMI 25 mg/d+丁苯酞软胶囊200 mg，7~14 d NIHSS评分、临床疗效、ADR、血流动力学指标 DGMI联合丁苯酞软胶囊改善脑梗死患者疗效效果显著且安全 脑卒中[36] 丁苯酞注射液
100 mL，2次/日，14 d丁苯酞注射液 100 mL，
2次/d+DGMI 25 mg/d，14 dNIHSS评分、Barthel指数、临床
疗效、血液流变学指标、侧支循环评估DGMI联合丁苯酞注射液治疗脑梗死效果显著，可提高侧支循环数量和分级 脑卒中[37] 依达拉奉15 mg/d，
14 d依达拉奉15 mg/d+DGMI
25 mg/d，14 dNIHSS评分、临床疗效、氧化应激指标、血清炎症因子 DGMI联合依达拉奉治疗脑梗死疗效确切，可显著改善炎症因子及氧化应激 脑卒中[38] 依达拉奉30 mg/d，
14 d依达拉奉30 mg/d+DGMI
25 mg/d，14 dNIHSS评分、疗效 DGMI联合依达拉奉对脑梗死患者疗效显著 脑卒中[39] 依达拉奉30 mg，
2次/日，14 d依达拉奉30 mg，
2次/日+DGMI 25 mg/d，14 dNIHSS评分、Hcy、NSE DGMI联合依达拉奉可显著改善神经功能缺损并下调血清同型半胱氨酸（Hcy）、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE） 脑卒中[40] 丁苯酞软胶囊
60 mg，bid+依达拉奉30 mL/d，28 d丁苯酞软胶囊60 mg，bid+
依达拉奉30 mL/d+DGMI
25 mg，28 dNIHSS评分、Barthel指数、Fugl-Meyer评分、血清中氨基酸、神经递质、细胞因子含量、临床疗效、ADR 三种药联合使用可改善患者神经功能、肢体运动能力及生活能力，安全有效 DPN[43] 甲钴胺 0.5 mg，tid，28 d 甲钴胺 0.5 mg，tid，28 d+DGMI 25 mg/d，28 d 临床疗效、氧化应激指标、神经传导功能 DGMI联合甲钴胺治疗DPN能改善机体氧化应激，提高神经传导速度，疗效确切 DPN[42] 降糖药物治疗+丹参川芎嗪注射液
10 mL，1次/日，10 d降糖药物治疗+DGMI 10 mL/d，10 d 血糖水平、神经系统评分、临床疗效评估、神经传导速度 DGMI可明显改善DPN患者临床症状评分和神经传导速度 DN[45] 常规治疗 常规治疗+DGMI 25 mg/d+水蛭胶囊4粒，tid，28 d 临床疗效、血生化指标、中医症状积分、ADR DGMI联合水蛭胶囊辅助治疗DN安全有效 脑梗死合并多发性颅内动脉狭窄[46] 舒血宁注射液
20 mL/d，14 dDGMI 20 mL/d，14 d ET水平、NO、NIHSS评分、临床
疗效DGMI可促进内皮功能和神经功能的改善，阻止动脉粥样硬化进展 脑梗死合并多发性颅内动脉狭窄[47] 舒血宁注射液
20 mL/d，15 dDGMI 20 mL/d，14 d NIHSS评分、NO、ET-1水平 DGMI可通过调节NO和ET-1比例，改善血管内皮功能来延缓疾病
进展多发颅内动脉狭窄[48] 奥扎格雷50~70 mg，2次/d，28 d 奥扎格雷50~70 mg，2次/d+DGMI 25 mg/d，28 d NIHSS评分、Barthel指数、临床疗效、NO、ET、脂联素、过氧化氢酶 DGMI联合奥扎格雷治疗多发颅内动脉狭窄患者可改善内皮功能及神经功能，提高疗效。 冠心病合并脑梗死[49] 氯吡格雷75 mg，qd，14周 氯吡格雷75 mg，qd，14周+DGMI 25 mg/d 临床疗效、脑梗死中医症候积分、认知功能评价、血小板聚集率、ADR DGMI联合氯吡格雷治疗冠心病合并脑梗死疗效确切，能有效改善患者动脉粥样硬化，安全性高 脑卒中后抑郁[50] 盐酸氟西汀胶囊
20 mg/d，6周盐酸氟西汀胶囊20 mg/d，6周+DGMI 25 mg，14 d HAMD评分、DA、NE、BDNF水平、Barthel指数、ADR DGMI联合氟西汀可提高轻中度脑卒中后抑郁治疗效果，降低血清神经递质水平，安全有效 DVT[54] 注射用丹参
400 mg/d，14 dDGMI 25 mg/d，14 d 临床疗效、D-D水平、APTT、PT、FDP DGMI可改善DVT患者的凝血功能，对DVT治疗效果良好 DVT[55] 注射用丹参
400 mg/d，15 dDGMI 25 mg/d，15 d 临床疗效、炎症指标、应激指标 DGMI治疗老年DVT效果显著，可减轻机体应激及炎症 DGMI：银杏二萜内酯葡胺注射液；NIHSS：神经功能缺损；NSE：神经元特异性烯醇化酶；hs-CRP：超敏C反应蛋白；Sestrin2：一种抗氧化应激蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；mRS量表：改良Rankin量表；Barthel指数：巴氏日常生活指数；PON-1：对氧磷酶-1；CRP：C反应蛋白；IL-1β：白介素-1β；IL-2：白介素-2；ADR：药物不良反应；DPN：糖尿病周围神经病变；DN：糖尿病肾病；Qd：每日一次；Tid：每次3次；Bid：每日两次；NO：一氧化氮；ET：内皮素；HAMD：汉密顿抑郁量表；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；BDNF：脑源性神经营养因子；DVT：下肢深静脉血栓形成；D：Ｄ－二聚体；APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间；FDP：纤维蛋白（原）降解产物 
下载: 导出CSV
-
[1] Yang HP, Gao R. Progress on medicinal components and pharmacological effects of Ginkgo biloba[J]. Prog Vet Med (动物医学进展), 2017, 38(8): 96-99. [2] Xu HY, Chen SP, Jin T, et al. Protective effects of ginaton against ischemia-reperfusion injury on the autograft after lung autotransplantation: experiment with rabbits[J]. Natl Med J China (中华医学杂志), 2006, 86(45): 3211-3214. [3] Li HM, Liu SL, Jiang JY. Ginkgo biloba extract pharmacological activity research progress in cardiovascular and cerebrovascular diseases[J]. Lishizhen Med Mater Med Res (时珍国医国药), 2002 (2): 105-106. [4] Wang KL, Li ZQ, Cao ZY, et al. Effects of ginkgolide A, B and K on platelet aggregation[J]. China J Chin Mater Med (中国中药杂志), 2017, 42(24): 4722-4726. [5] Zhang CF, Cao L, Deng Y, et al. Effect of Ginkgo terpene lactones meglumine injection on behavior and cerebrospinal fluid in rats with cerebral ischemia/reperfusion[J]. Chin J Exp Tradit Med Formulae (中国实验方剂学杂志), 2015, 21(20): 118-122. [6] Huo HL. Effects and action mechanism of ginkgo diterpene lactone on the learning and memory ability in rts with cerebral ischemia[J]. Hebei Med J (河北医药), 2020, 42(15): 2300-2304. [7] Xu F. Investigation on thein vitro antibacterial activity and immune modulatory function of Ginkgo biloba extract[D]. Changsha: Hunan Agricultural University, 2014.
[8] Xu JJ, Ke YQ, Dai XY, et al. Role of ginkgo flavonoids in ultraviolet radiation-induced skin injury and aging[J]. China Mod Dr (中国现代医生), 2022, 60(8): 12-15. [9] Ma HJ, Li CC, Zhou JC, et al. The effects of oral Ginkgo biloba extract(EGB) on the proliferation of human colon cancer SW480 cell lines[J]. Anti Tumor Pharm (肿瘤药学), 2014, 4(1): 36-39. [10] Xiao ST, Cao CR, Liu HY, et al. Advances in pharmaceutical research of extracts from Ginkgo biloba leaves[J]. Chin Pharm Aff (中国药事), 2022, 36(4): 429-443. [11] Zhong CJ, Hua J, Chen M, et al. Protection of diterpene ginkgolides meglumine injection on acute injury of ischemic stroke in rats[J]. Drug Eval Res (药物评价研究), 2017, 40(6): 752-758. [12] Wu HL. The research of diterpene ginkgolides meglumine injection on oxidative stress and inflammatory reaction after cerebral ischemia-reperfusion in rat[J]. Chin J Integr Med Cardio Cerebrovasc Dis (中西医结合心脑血管病杂志), 2019, 17(23): 3717-3721. [13] Liu Q, Xu ZL, Jin ZQ, et al. Diterpene ginkgolides meglumine injection attenuates oxygen-glucose deprivation-induced apoptosis of nerve cells via inhibition of calpain signaling pathway[J]. J China Pharm Univ (中国药科大学学报), 2015, 46(6): 707-711. [14] Wang H, Song S, Zhao JC. The effects of Ginkgo biloba diterpene lactone glumine injection on SIRT1/HIF-1α/VEGF signal pathway and synaptic plasticity in rats with focal cerebral ischemia[J]. Med J West China (西部医学), 2021, 33(6): 823-828. [15] Peng JL, Xiong LJ, Liu XH. The protective effect of ginkgo diterpene lactone meglumine on cerebral ischemia-reperfusion[J]. Tianjin Med J (天津医药), 2021, 49(2): 153-158,225. [16] Zhang W, Song JK, Yan R, et al. Diterpene ginkgolides protect against cerebral ischemia/reperfusion damage in rats by activating Nrf2 and CREB through PI3K/Akt signaling[J]. Acta Pharmacol Sin, 2018, 39(8): 1259-1272. doi: 10.1038/aps.2017.149
[17] Zhang W, Song JK, He GR, et al. Effects of diterpene ginkgolides meglumine injection on neurotransmitters in cerebral ischemia-reperfusion injury rats[J]. Chin Pharmacol Bull (中国药理学通报), 2016, 32(12): 1648-1656. [18] Chen CM, Zhou J, Chen J, et al. Protective effects of Ginkgo terpene lactones meglumine injection on focal cerebral ischemia reperfusion injury in rats[J]. Chin J Exp Tradit Med Formulae (中国实验方剂学杂志), 2014, 20(17): 133-136. [19] Wang TJ, Wu ZY, Yang CH, et al. Multiple mechanistic models reveal the neuroprotective effects of diterpene ginkgolides against astrocyte-mediated demyelination via the PAF-PAFR pathway[J]. Am J Chin Med, 2022, 50(6): 1565-1597. doi: 10.1142/S0192415X22500665
[20] Li YZ, Li ZH, Li L, et al. Effects of diterpene ginkgolides meglumine injection on myocardial arrhythmia induced by myocardial ischemia-reperfusion[J]. J Emerg Tradit Chin Med (中国中医急症), 2018, 27(10): 1761-1764. [21] Li YZ. Experimental study on the protective effect of diterpene ginkgolides meglumine injection on isolated heart ischemiareperfusion injury[J]. Tianjin J Tradit Chin Med (天津中医药), 2018, 35(8): 616-620. [22] Li YZ, Li ZH, Li L, et al. A study of the effect and mechanism of Ginkgo diterpene lactone on the cell apoptosis in MIRI rat models[J]. Jiangsu J Tradit Chin Med (江苏中医药), 2018, 50(9): 71-74. [23] Chen DX, Hong DW, Dou XJ. Effect of edaravone dexterol combined with Ginkgo bilobalide glucosamine on mild cognitive impairment after stroke[J]. Shenzhen J Integr Tradit Chin West Med (深圳中西医结合杂志), 2023, 33(3): 107-109. [24] Wang Y, Jiang ZX, Wang Q, et al. Effects of ginkgo diterpene lactone meglumine on learning and memory in old mice and its mechanisms[J]. Chin J Behav Med Brain Sci(中华行为医学与脑科学杂志), 2019(06): 510-515. [25] Wang Y, Wang Q, Jiang ZX, et al. Effect of ginkgo biloba diterpene lactone meglumine on learning and memory impairment in Alzheimer's disease rats[J]. Chin Tradi Pat Med(中成药), 2023, 45(10): 3438-3441. Wang Y, Wang Q, Jiang ZX, et al. Effect of ginkgo biloba diterpene lactone meglumine on learning and memory impairment in Alzheimer's disease rats[J]. Chin Tradi Pat Med(中成药), 2023, 45(10): 3438-3441.
[26] Zhang ZZ, Su J, Pairihan·AIERKEN, et al. Effects of Ginkgo diterpene ginkgolides on cognitive function of immature rats anesthetized by ketamine[J]. Eval Anal Drug Use Hosp China(中国医院用药评价与分析), 2022, 8(9): 1054-1059. Zhang ZZ, Su J, Pairihan·AIERKEN, et al. Effects of Ginkgo diterpene ginkgolides on cognitive function of immature rats anesthetized by ketamine[J]. Eval Anal Drug Use Hosp China(中国医院用药评价与分析), 2022, 8(9): 1054-1059.
[27] Li GP, Yang H, Zong SB, et al. Diterpene ginkgolides meglumine injection protects against paraquat-induced lung injury and pulmonary fibrosis in rats[J]. Biomed Pharmacother, 2018, 99: 746-754. doi: 10.1016/j.biopha.2018.01.135
[28] Fan XX, Cao ZY, Liu MX, et al. Diterpene ginkgolides meglumine injection inhibits apoptosis induced by optic nerve crush injury via modulating MAPKs signaling pathways in retinal ganglion cells[J]. J Ethnopharmacol, 2021, 279: 114371. doi: 10.1016/j.jep.2021.114371
[29] Jin FH, Chen J, Yang WC. The efficacy and safety of diterpene ginkgolides meglumine injection in stroke: a Meta-analysis[J]. J Pharm Pract (药学实践杂志), 2019, 37(1): 80-85. [30] Zhang DD, Wang Y, Meng ZH, et al. Efficacy of Diterpene Ginkgolides Meglumine injection in elderly patients with ischemic stroke: a post hoc analysis of a randomized controlled trial[J]. Phytomedicine, 2022, 106: 154391. doi: 10.1016/j.phymed.2022.154391
[31] Li XF, Wang QF, Feng YF. Clinical study on Ginkgo diterpene lactone glucamine combined with alteplase for acute ischemic stroke[J]. N Chin Med (新中医), 2022, 54(2): 50-53. [32] Zhang Y, Chen Y, Fan R, et al. Clinical observation on ginkgo diterpene lactone meglumine injection combined with rt-PA intravenous thrombolysis in treatment of acute ischemic stroke[J]. Pract Pharm Clin Remed(实用药物与临床), 2020, 23(11): 1015-1018. [33] Wang NN, Zhou HS, Gu XY, et al. Clinical effects of Ginkgo diterpene lactone meglumine injection in the treatment of ischemic stroke[J]. World Chin Med (世界中医药), 2021, 16(10): 1589-1593. [34] Qu XF, Gao Y, Wang LL, et al. Evaluation on the therapeutic efficacy of intravenous thrombolysis combined with ginkgo diterpene lactone meglumine injection in patients with acute cerebral infarction[J]. China Med Pharm (中国医药科学), 2020, 10(20): 112-114,132. [35] Chen CX, Lv HH, Shan LL, et al. Antiplatelet effect of ginkgo diterpene lactone meglumine injection in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial[J]. Phytother Res, 2023, 37(5): 1986-1996. doi: 10.1002/ptr.7720
[36] Fan QQ, Chen HJ. Impact of butylphthalide soft capsules combined with ginkgo diterpene lactone meglumine injection on neurological function and hemodynamics in patients with acute ischemic stroke[J]. Pract J Card Cereb Pneumal Vasc Dis (实用心脑肺血管病杂志), 2018, 26(6): 146-148. [37] Shi XJ, Li XM, Yang WJ, et al. Therapeutic effects of butylphthalide injection combined with ginkgolide injection on acute cerebral infarction and its improvement effects on collateral circulation[J]. Hebei Med J (河北医药), 2021, 43(19): 2965-2968. [38] Sun YL. Clinical effect of ginkgo diterpene lactone meglumine combined with edaravone in the treatment of ischemic stroke[J]. Chin Remed Clin(中国药物与临床), 2020, 20(21): 3599-3601. [39] Zhao GQ, Li YS, Jiang CH, et al. Clinical efficacy of ginkgo biloba diterpene lactone injection combined with Edaravone injection in the treatment of acute cerebral infarction[J]. Guide Chin Med(中国医药指南), 2017, 15(30): 210-211. [40] Yang M. Effect of ginkgo biloba diterpene lactone injection assisted with Edaravone in the treatment of acute cerebral infarction and changes of serum Hcy and NSE[J]. J Medical Forum(医药论坛杂志), 2019, 40(3): 148-149. [41] Hu JP, Guo J, Zhang TH, et al. The curative effects and safety of combination medication of ginkgo diterpene lactone glucamine, butylphthalide and edaravone in treatment of phlegm and blood stasis blocking collateral type cerebral infarction[J]. Hebei Med J (河北医药), 2021, 43(2): 219-222. [42] Zhao CY, Guo LP. Pharmacological mechanism of Ginkgo diterpene lactone glucosamine injection in the treatment of cerebral infarction based on network pharmacology[J]. West J Tradit Chin Med (西部中医药), 2022, 35(8): 73-79. [43] Li X, Ren X, Chen HY, et al. Clinical effects of diterpene ginkgolides meglumine injection for type 2 diabetic peripheral neuropathy[J]. Mil Med J S Chin(华南国防医学杂志), 2022, 36(4): 253-256,283. [44] Wang Z, Guo TL. Effect of ginkgolide meglumine injection combined with mecobalamin on diabetic peripheral neuropathy and its influence on oxidative stress index[J]. Med Inf (医学信息), 2020, 33(22): 147-149. [45] Zhang Y, Wang Y. Effect of nicotinic acid injection combined with Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine in the treatment of diabetic peripheral neuropathy[J]. Clin Med Eng(临床医学工程), 2023, 30(2): 221-222. [46] Li WY, Sun J, Gao ZH, et al. Clinical observation of ginkgo biloba diterpene lactone combined with leech capsule in adjuvant treatment of diabetic nephropathy[J]. Shandong Med J(山东医药), 2017, 57(28): 48-50. [47] Xiamasi PTGL, Simayi HPN. Effect of ginkgo diterpene lactone glucamine injection on acute cerebral infarction complicated with multiple intracranial stenosis[J]. Xinjiang Med J(新疆医学), 2020, 50(1): 68-70. [48] Zhang XL, Wang W, Chen HP, et al. Effects of Ginkgo lactone meglumine injection on the ET-1 and NO in blood plasma and clinical curative effect observation in patients with acute cerebral infarction and multiple intracranial arterial stenosis[J]. Strait Pharm J (海峡药学), 2017, 29(4): 78-80. [49] Li HX, Liu AW, Qiu WX, et al. Efficacy of ginkgo terpene lactones meglumine combined with ozagrel for treatment of multiple intracranial artery stenosis and its impact on patients’ vascular endothelial function and neurological function[J]. Guangxi Med J (广西医学), 2020, 42(15): 1985-1988. [50] Ma CQ, Guo XN, Zhang QQ, et al. Efficacy of diterpene ginkgolides meglumine injection combined with clopidogrel on coronary heart disease complicated with cerebral infarction[J]. Chin Arch Tradit Chin Med (中华中医药学刊), 2022, 40(1): 34-37. [51] Wang D, Li JJ, Zhang W, et al. Clinical study of ginkgo diterpenoid lactone meglumine injection combined with fluoxetine hydrochloride in the treatment of mild to moderate post-stroke depression[J]. Chin J Integr Med Cardio Cerebrovasc Dis (中西医结合心脑血管病杂志), 2022, 20(10): 1890-1893. [52] Zhao SL. Clinical observation of ginkgo diterpenoid lactone meglumine in the treatment of patients with cerebral infarction and unstable angina pectoris[J]. Gansu Sci Technol (甘肃科技), 2022, 38(3): 110-112. [53] Han XY, Li YJ, Chen XM, et al. Platelet-activating factor antagonist-based intensive antiplatelet strategy in acute ischemic stroke: a propensity score matched with network pharmacology analysis[J]. CNS Neurosci Ther, 2023, 29(12): 4082-4092. doi: 10.1111/cns.14331
[54] Lyu BN, Zhao W, Shi XM, et al. Effect of ginkgo biloba diterpene lactone meglumine injection on coagulation function in patients with deep venous thrombosis of lower limbs[J]. Hebei J TCM(河北中医), 2016, 38(10): 1558-1560,1571. [55] Lyu BN, Shi XM, Wu SC, et al. Effects and clinical significance of ginkgo diterpene lactone on stress status of elderly patients with lower limb deep vein thrombosis[J]. Hebei Med J(河北医药), 2019, 41(08): 1221-1224. [56] Gao P, Li KM, Wei YL, et al. Ginkgo diterpene lactone meglumine injection and Danshen capsule were used to treat 60 cases of cerebral thrombosis complicated with hyperlipidemia[J]. J Clin Med Lit(临床医学文献), 2017, 4(4): 776-777. [57] Wu QL, Sun YC, Li XF, et al. Determination of mannitol and meglamethylene amine in Ginkgo biloba diterpene lactones for injection by HPLC-ELSD[J]. World Sci Tec-Mod Tradi Chin Med(世界科学技术-中医药现代化), 2013, 15(9): 1985-1989. [58] Wu QL, Sun YC, Wan Q, et al. Determination of ginkgolide A, B, C, and K in diterpene lactones from Ginkgo biloba for injection by HPLC-ELSD[J]. Drugs Clin (现代药物与临床), 2014, 29(3): 255-258. [59] Chen XL, Geng T, Huang WZ, et al. 1H-NMR quantitative analysis and fingerprints of ginkgo diterpene lactone raw material[J]. China J Chin Mater Med (中国中药杂志), 2018, 43(7): 1404-1409. [60] Geng T, Zhang SB, Li YJ, et al. Analysis of metabolites of Ginkgo diterpene lactone meglumine injection in human urine by LC-MS/MS[J]. Chin J Exp Tradit Med Formulae (中国实验方剂学杂志), 2017, 23(11): 90-95. [61] Si HH, Geng T, Li YJ, et al. Determination of binding rate of ginkgolide A, B, K to human plasma protein in ginkgolide diterpene lactone injection[J]. World Sci Tec-Mod Tradi Chin Med(世界科学技术-中医药现代化), 2015, 17(11): 2235-2239. [62] Hu JH, Qian PF, Yu GF, et al. Compatibility between diterpene ginkgolides meglumine injection and infusion sets for single use[J]. Chin J Pharmaceuticals(中国医药工业杂志), 2020, 51(6): 778-783. -
期刊类型引用(1)
1. 成潜，张瑾，张颖，桂一心，赵远帆，申慧彦，郭馨悦. 3种非甾体抗炎药对Q67的联合毒性效应及作用机理. 环境科学与技术. 2025(01): 10-21 . 
百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数: 62
- HTML全文浏览量: 13
- PDF下载量: 5
- 被引次数: 1
