Progress of gene-mediated precision immunotherapy in the treatment of acute myeloid leukemia
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摘要:
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种骨髓内造血干细胞的克隆异常，进而导致大量异常分化的髓系细胞在骨髓内聚集而产生的疾病。传统的治疗手段难以治愈AML，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）免疫疗法的成功应用预示着血液肿瘤的治疗进入精准免疫疗法新阶段。然而CAR-T免疫疗法在临床应用中存在诸多问题，例如治疗周期长、价格高昂、产生脱靶效应、发生细胞因子释放综合征等，因此，需要扩展嵌合抗原受体的应用或提出改进措施来提升治疗效果。本文综述了CAR免疫细胞基因工程化改造新策略、原位编辑产生CAR-T的研究进展与应用，同时对体内递送基因药物的新方法进行了简要介绍，旨在为扩展和改进精准免疫疗法在AML中的应用提供新思路和理论依据。
Abstract:Acute myeloid leukemia (AML) is a disease caused by abnormal cloning of hematopoietic stem cells in the bone marrow, which leads to accumulation of a large number of abnormally differentiated myeloid cells. It is difficult to cure by traditional treatment. The successful application of chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) immunotherapy indicates that the treatment of hematological tumors has entered a new stage of precision immunotherapy. However, CAR-T immunotherapy has been found to have many problems in clinical applications, including long treatment cycle, expensive prices, off-target effects, cytokine release syndrome, etc. Therefore, it is necessary to expand the application of CAR or adopt improved measures to enhance the therapeutic effect. This article reviews the new strategies for genetic engineering modification of CAR immune cells and the research progress and application of in situ programming to generate CAR-T, and besides, briefly introduces the new methods about the delivery of gene drugs in vivo, aiming to provide new ideas and theoretical basis for expanding and improving the application of precision immunotherapy in AML.
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先天免疫系统依靠模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs），如细胞膜上的Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs），以及细胞内的DNA感受器等[1]，监测细胞外危险信号和细胞内的一些自我或非我成分，从而快速激活宿主免疫系统，产生针对入侵病原体、凋亡或受损组织细胞的免疫反应[2]。环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）是细胞质双链DNA（double-stranded DNA, dsDNA）的先天免疫感受器。在正常生理条件下，哺乳动物细胞中的DNA被限制在细胞核或线粒体中，细胞质中几乎没有DNA，cGAS处于失活状态。当机体受到病原体侵袭时，其异常dsDNA的磷酸主链以序列无关的方式结合cGAS，诱导cGAS的活化并催化合成第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP, cGAMP）。cGAMP是一种环状二核苷酸（cyclic dinucleotides, CDNs），与干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes, STING，也称为MITA[3]、ERIS[4]、MPYS[5]和TMEM173[6]）结合，诱导STING发生构象改变而寡聚活化。活化后的STING会从内质网转运至高尔基体，然后招募TBK1（TANK-binding kinase 1）和IKK（IKappaB kinase），使二者发生自磷酸化，磷酸化的TBK1和IKK分别激活转录因子IRF3（interferon regulatory factor 3）和NF-κB（nuclear factor kappa B），诱导Ⅰ型干扰素（type Ⅰ interferon, IFN- Ⅰ）和白介素6（interleukin 6, IL6）等促炎细胞因子的表达，激活宿主对抗病原体感染的免疫应答。Ⅰ型干扰素应答是连接天然免疫和适应性免疫的桥梁，对于肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润和发挥抗肿瘤免疫反应至关重要[7]，因此cGAS-STING信号通路在抗肿瘤免疫治疗中也发挥重要作用。此外，cGAS-STING信号通路的持续激活会诱导病理相关的异常免疫反应来破坏机体的稳态，与多种免疫相关性疾病的发生相关，包括自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病（图1）。
研究表明，靶向调节cGAS-STING信号通路是免疫治疗的重要手段。目前已有多种cGAS-STING信号通路调节剂进入临床研究阶段，如STING激动剂IMSA101和cGAS抑制剂VENT-03[8]等。本文聚焦于阐述靶向调节cGAS-STING信号通路在多种疾病免疫治疗中的作用，同时重点对cGAS-STING信号通路调节剂的研发进展进行归纳总结。
1. cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关疾病的发生发展
1.1 cGAS-STING信号通路调控抗肿瘤免疫应答
cGAS-STING信号通路激活可以诱导强效抗肿瘤免疫应答。抗原呈递细胞中，特别是肿瘤微环境中浸润的树突状细胞（tumour-resident dendritic cells）中cGAS-STING信号通路的激活能够为T细胞的活化和增殖提供基础，诱导CD8+ T细胞浸润和产生抗肿瘤免疫应答[9−11]。自然杀伤细胞作为细胞毒性淋巴细胞的一种，可以识别缺失MHC类分子的肿瘤细胞，据报道其发挥持久的抗肿瘤免疫反应在很大程度上也依赖于细胞中cGAS-STING信号通路的激活[12−13]。此外，有研究显示肿瘤细胞中染色体的不稳定性会引起持续的cGAS-STING信号通路的激活，诱导持续的慢性炎症，导致细胞对炎症反应脱敏，并诱导免疫抑制性肿瘤微环境，帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸[14−15]。在这种情况下，继续使用STING激动剂可能无法发挥抗肿瘤功效。因此，cGAS-STING信号通路的激活在重塑肿瘤免疫微环境中是一把双刃剑，在不同的阶段合理地调节肿瘤微环境中cGAS-STING信号通路活性将成为肿瘤免疫治疗的研究重点。
1.2 cGAS-STING信号通路调控抗病原体感染
cGAS-STING信号通路在抵抗病毒、细菌和真菌等病原体侵袭中发挥重要作用。例如，使用STING激动剂可以抑制DNA病毒感染[16−17]。在新冠病毒感染初期，病毒通过自身蛋白与STING蛋白的直接结合抑制STING通路的激活，减弱宿主的天然免疫应答。随着感染进程的发展，宿主体内病毒载量显著增加， cGAS-STING信号通路被激活发挥抗病毒免疫应答[18]。机体在对病毒发挥杀伤作用时，过度的免疫反应也会导致严重的肺部炎症和其他并发症。因此，在新冠病毒的治疗过程中，针对不同的阶段应合理地调控cGAS-STING信号通路的活性。在感染早期应激活STING信号通路以激活机体内的天然免疫响应来抵御病毒入侵，在感染中晚期应抑制STING信号通路以减弱机体的过度免疫响应，改善肺部炎症等症状[19]。
虽然通过cGAS-STING信号通路激活先天免疫有助于防御细菌入侵，但某些细菌已经进化出间接或直接抑制STING表达的机制，以限制该通路激活，导致细菌的感染[20]。例如，Zhu等[21]发现细菌效应蛋白通过螯合宿主细胞内锰离子抑制CDNs与STING蛋白结合，从而抑制STING的激活和宿主抗细菌天然免疫反应，导致细菌发生免疫逃逸。侵袭性真菌感染的患病率显著上升，病死率高达40%。近期，Chen等[22]发现，在白色念珠菌刺激下，STING转位到吞噬体后可以负调控抗真菌免疫应答，为治疗侵袭性真菌感染提供了新的免疫治疗靶点。
1.3 cGAS-STING信号通路的异常激活诱导自身免疫性疾病
持续或慢性炎症信号是自身免疫性疾病发生发展的重要原因。例如，婴儿期发病的STING相关血管病变（SAVI）是一种由编码STING的基因的功能获得性突变引起的自身炎症性疾病[23]。这些突变导致STING自发向高尔基体转运，并激活下游信号传导，导致患者细胞中Ⅰ型干扰素信号持续异常升高。研究发现，3'-核酸修复外切酶1（TREX1）通过阻断自身dsDNA介导的cGAS-STING信号通路的激活，避免了dsDNA在胞质中不断累积而引起的先天免疫的过度激活和自身抗体的大量产生[24]。TREX1基因的突变会引起IFN依赖性自身免疫性疾病的发生。研究人员在Aicardi-Goutières综合征（AGS）相关基因缺失或突变的小鼠实验中，耗竭cGAS或STING后，抑制了小鼠的发病[25]。另一种IFN- Ⅰ信号持续升高的临床综合征是由脱氧核糖核酸酶Ⅱ（DNase Ⅱ）的亚型突变引起的，与AGS不同的是，该病表现为新生儿贫血、肾炎和关节病[26]。DNase Ⅱ的缺乏导致DNA的异常积累，促进STING的激活和胶原诱导性关节炎（CIA）[27]。此外，负责将蛋白从高尔基体向内质网回收的COPI复合体关键亚基（COPA）突变后导致功能失调，诱导STING在高尔基体中蓄积并自激活STING下游信号诱发自身免疫性疾病[28]。研究人员在系统性红斑狼疮（SLE）患者中发现其血清中cGAMP水平升高，导致STING信号通路异常激活[29]。cGAS-STING信号通路过度激活也会诱导类风湿关节炎（RA）[30]。综上，cGAS-STING信号通路异常激活是驱动炎症和自身免疫性疾病的发生和发展的重要因素，因此开发靶向cGAS或STING的抑制剂，防止cGAS-STING信号通路的异常激活，将有助于自身免疫性疾病的防治。
1.4 cGAS-STING信号通路的异常激活诱导衰老相关炎症和神经退行性病变
近年来，多个研究团队在不同类型的衰老细胞中都观察到了cGAS-STING信号通路的异常激活[31−32]。细胞衰老过程中的基因组不稳定和线粒体功能障碍使得dsDNA从细胞核和线粒体泄露到细胞质中，并激活cGAS-STING信号通路，诱导IFN- Ⅰ和炎症因子的分泌。其中，IFN通过诱导和放大DNA损伤反应，进一步激活p53途径以促进细胞衰老[33]。此外，cGAS-STING通路在大脑中异常激活可能导致神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病（AD）[34]、亨廷顿病（HD）[35]、帕金森病（PD）[36]、共济失调-毛细血管扩张症（A-T）[37]等。近期的一项研究表明cGAS-STING信号通路在驱动衰老相关炎症和神经退行性病变中发挥着关键作用，研究人员通过阻断STING信号通路发现衰老的细胞和组织的炎症表型被抑制，小鼠多个外周器官和大脑中与衰老相关的炎症也减轻[32]。因此，阻断cGAS-STING信号通路是延缓衰老和抑制神经退行性病变的潜在方案。
综上所述，cGAS-STING信号通路在多种免疫相关疾病的发生发展中发挥重要作用（表1），研发针对cGAS-STING信号通路的调节剂具有重要的临床应用价值。
表 1 cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关疾病的发生发展疾病 疾病类型 与cGAS-STING信号通路的相关性 治疗方法 参考
文献肿瘤 抑癌 激活cGAS-STING信号通路，激发级联抗肿瘤免疫反应 cGAS/STING激动剂 [11] 促癌 cGAS-STING信号通路持续激活状态 cGAS/STING抑制剂 [14−15] 病原体感染 病毒 病毒的结构蛋白与STING相互作用，抑制STING通路的激活 cGAS/STING激动剂 [16−17] 细菌 抑制环状二核苷酸（CDNs）与STING蛋白结合 cGAS/STING激动剂 [21] 真菌 STING转位到吞噬体，抑制Src相关的Syk磷酸化，从而抑制抗真菌天然免疫信号通路 cGAS/STING抑制剂 [22] 自身免疫性疾病 STING相关血管病变 STING基因功能获得性突变 STING抑制剂 [23] Aicardi-Goutières综合征 核酸代谢紊乱有关的疾病 cGAS/STING抑制剂 [25] 胶原诱导性关节炎 dsDNA异常积累促进STING异常激活 cGAS/STING抑制剂 [27] COPA综合征 STING在高尔基体积累并自激活 STING抑制剂 [28] 系统性红斑狼疮 血清中cGAMP水平升高，促进cGAS-STING信号通路异常激活 cGAS/STING抑制剂 [29] 类风湿关节炎 cGAS-STING信号通路异常激活 cGAS/STING抑制剂 [30] 衰老 衰老 在cGAS缺陷或STING缺陷细胞/小鼠中观察到抗衰老保护作用 cGAS/STING抑制剂 [33] 神经退行性病变 阿尔茨海默病 I型干扰素加重神经炎症并促进阿尔茨海默病发展 cGAS/STING抑制剂 [34] 亨廷顿病 活性氧促进线粒体损伤，激活cGAS-STING信号通路 cGAS/STING抑制剂 [35] 帕金森病 cGAS-STING信号通路长期激活导致帕金森病的恶化 cGAS/STING抑制剂 [36] 共济失调-毛细血管扩张症 dsDNA激活cGAS-STING信号通路 cGAS/STING抑制剂 [37] 2. cGAS-STING调节剂的研发进展
2.1 STING激动剂
STING激动剂主要分为环二核苷酸（CDNs）类激动剂和非CDNs类激动剂（表2）。
表 2 STING激动剂研发进展分类 化合物名称 适应证 给药方式 试验阶段 临床编号/参考文献 CDNs类 ADU-S100 复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 瘤内注射 临床Ⅱ期（终止） NCT03937141 MK-1454 头颈部鳞状细胞癌 瘤内注射 临床Ⅱ期 NCT04220866 E7766 晚期实体瘤；淋巴瘤 瘤内注射 临床Ⅰ期 NCT04144140 TAK-676 成人晚期或转移性实体瘤 静脉注射 临床Ⅰ期 NCT04420884 SB11285 晚期或转移性实体瘤 静脉注射 临床Ⅰ期 NCT04096638 BI1387446 晚期实体瘤 瘤内注射 临床Ⅰ期 NCT04147234 IMSA101 晚期实体瘤 瘤内注射 临床Ⅰ/Ⅱ期 NCT04020185 BMS-986301 晚期实体瘤 静脉、瘤内、肌肉注射 临床Ⅰ期 NCT03956680 DN-015089 实体瘤 皮下、瘤内注射 临床Ⅰ期 CTR20212462 非CDNs类 diABZI 结肠癌 腹腔注射 临床前 [10] SR-717 黑色素瘤 腹腔注射 临床前 [41] MSA-2 结肠癌 瘤内、皮下注射；口服 临床前 [42] SNX281 晚期实体瘤 静脉注射 临床Ⅰ期 NCT04609579 HG381 晚期实体瘤 静脉注射 临床Ⅰ期 NCT04998422 ONO-7914 晚期或转移性实体癌 - 临床Ⅰ期 jRCT2031210530 KL340399 晚期实体瘤 瘤内注射 临床Ⅰ期 NCT05549804 2.1.1 CDNs类STING激动剂
内源性STING激动剂配体包括2′, 3′-cGAMP和3′, 3′-cGAMP等[38−39]（图2）。但是，CDNs在组织中清除速度快，胞质内递送效果差，临床试验上应答率低，阻碍了其进一步发展。因此，对内源性STING激动剂的磷酸二酯键、核糖和碱基部分进行改造修饰，以提高其稳定性和治疗效果，具有重要的临床应用价值。
ADU-S100是第1个进入临床试验的CDNs类STING激动剂，与未修饰的CDNs相比，其诱导IFN- Ⅰ的效果明显增强，对小鼠和人源STING具有更高的结合亲和力，但ADU-S100在临床试验中的抗肿瘤活性有限，已被终止临床研发（NCT03937141）。除了ADU-S100，默克公司开发的一种新型修饰CDNs类STING激动剂MK-1454对STING具有高亲和力，瘤内注射可以诱导肿瘤完全消退，在联合派姆单抗（pembrolizumab）治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者时具有更高的安全性和更好的治疗效果。目前，MK-1454正在进行Ⅱ期临床试验，以评估MK-1454和派姆单抗联用对头颈部鳞癌的有效性和安全性（NCT04220866）。由于CDNs与STING二聚体蛋白结合时倾向于采用U型构象，引入大环桥将核酸碱基连接在一起，形成大环桥连STING激动剂，如E7766，小鼠瘤内给药后可显著抑制肿瘤生长。除了有效的抗肿瘤活性外，E7766还能诱导小鼠肿瘤特异性免疫记忆。E7766目前处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT04144140），旨在研究其治疗实体瘤和淋巴瘤的安全性和疗效。与其他CDNs类STING激动剂相比，TAK-676允许全身性静脉给药，在放疗后使用TAK-676可通过增加STING介导的IFN释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。目前TAK-676处于Ⅰ期临床研究（NCT04420884）中。其他基于CDNs的STING激动剂，包括SB11285（NCT04096638）、BI1387446（NCT04147234）、IMSA101（NCT04020185）、BMS-986301（NCT03956680）和DN-015089（CTR20212462）也进入了临床评估阶段。STING在肿瘤和正常组织中普遍表达，系统给药容易诱导细胞因子风暴，应用新型药物递送系统或者开发基于STING激动剂的抗体偶联药物（ADC）有可能避免相应的不良反应[40]。
2.1.2 非CDNs类STING激动剂
2018年，GSK公司研究人员报道了首个非CDNs类STING激动剂二聚氨基苯并咪唑（diABZI）（图3），静脉注射diABZI可诱导强效的抗肿瘤活性，导致肿瘤完全消退[10]。2020年，Scripps研究所研究人员通过体外筛选鉴定出了另一种非CDNs类STING激动剂SR-717，该化合物可以作为cGAMP模拟物，稳定地结合mSTING和hSTING，显示出抗肿瘤活性[41]。同时，默克公司发现了可口服的苯并噻吩类STING激动剂MSA-2，其以非共价二聚体的形式与STING结合。口服和皮下注射MSA-2在小鼠模型中具有良好的安全性和耐受性，无论是单独使用还是与PD-1抑制剂联合使用均具有长期的抗肿瘤免疫疗效[42]。SNX281单独使用和联合派姆单抗治疗晚期实体瘤和淋巴瘤已进入Ⅰ期临床试验（NCT04609579）。此外，国内成都先导研发的非CDNs类STING激动剂HG381（NCT04998422）于2021年获批开展Ⅰ期临床试验。其他的非CDNs类STING激动剂进入临床研究的还包括ONO-7914（jRCT2031210530）和KL340399（NCT05549804）等（表2）。
2.2 cGAS抑制剂
cGAS-STING信号通路的异常激活是驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病的关键因素。因此靶向cGAS-STING信号通路的抑制剂已成为上述免疫相关性疾病治疗的重要策略。截至目前，已报道的cGAS抑制剂主要分为以下两类：一类是与ATP或GTP竞争性结合cGAS酶活性位点的抑制剂；另一类是抑制dsDNA与cGAS结合的抑制剂（表3，图4）。
表 3 cGAS抑制剂研发进展化合物名称 功 能 种属特异性 体内或体外模型 体内或体外活性 参考文献 PF-06928215 抑制cGAS酶活 人源cGAS - - [43] CU-76 抑制cGAS酶活 人源cGAS THP-1细胞 抑制人源cGAS蛋白活性 [44] RU.521 抑制cGAS酶活 鼠源cGAS AGS小鼠模型 抑制I型干扰素的表达 [45] G150 抑制cGAS酶活 人源cGAS THP1细胞
RAW 264.7细胞抑制dsDNA诱导的cGAS活性 [46] PAH 抑制cGAS酶活 人/鼠源cGAS AGS小鼠模型 改善自身DNA诱导的自身炎症反应 [47] 奎纳克林、羟氯喹 抑制dsDNA/cGAS结合 人/鼠源cGAS Trex1−/−小鼠模型 对AGS/SLE小鼠的治疗有效 [48] Suramin 抑制dsDNA/cGAS结合 人源cGAS THP1细胞 抑制cGAS介导的I型干扰素反应 [49] VENT-03 抑制cGAS 人源cGAS Trex1−/−小鼠模型 抑制炎症，提高生存率 [8] 2017年，辉瑞制药公司的研究员报道了第一个靶向人源cGAS的小分子抑制剂PF-06928215，虽然该抑制剂作用于cGAS酶活性位点，在分子水平表现出了明显的抑制活性，但其在细胞实验中却没有显示出活性[43]。Padilla-Salinas等[44]发现了CU-76是一种有效的cGAS抑制剂，但由于无法获得CU-76与cGAS结合的晶体结构，目前尚不清楚CU-76的具体抑制机制。Vincent等[45]通过高通量筛选和结构改造发现了cGAS抑制剂RU.521，该抑制剂通过占据cGAS的催化位点并降低其对ATP和GTP的亲和力而抑制cGAS的活性，并且可以选择性地抑制小鼠巨噬细胞中dsDNA诱导的cGAS信号传导，遗憾的是RU.521对人源cGAS没有抑制作用。不久，该团队另一项研究发现G140和G150小分子可以与人源cGAS形成共晶，并占据ATP和GTP结合活性位点来抑制人源cGAS活性，类似于RU.521的作用机制，并在原代人巨噬细胞中验证了其抑制cGAS的能力[46]。此外，Chu等[47]发现一种天然单萜类化合物紫苏醛（PAH），通过抑制cGAS酶活性来抑制胞质DNA诱导的先天免疫反应，给药后显著改善了AGS小鼠模型中自身DNA诱导的自身炎症反应。
除了抑制cGAS的酶活性位点，另一种策略是破坏cGAS与dsDNA的结合，从而抑制dsDNA对cGAS的激活。抗疟药物奎纳克林和羟氯喹等可以特异性结合到cGAS/dsDNA相互作用界面之间的dsDNA小沟中，抑制cGAS和dsDNA之间的相互作用从而抑制cGAS的激活，因此可以作为AGS或SLE等病症的潜在治疗方法[48]。此外，Suramin也有类似的作用机制，其与cGAS的dsDNA结合位点结合从而抑制cGAS-dsDNA复合物的形成，最终抑制cGAS介导的Ⅰ型干扰素的产生[49]。近期，Ventus Therapeutics公司开发的cGAS小分子抑制剂VENT-03在Trex1敲除小鼠中表现出良好的体内抗炎活性，显著延长了小鼠的生存期，预计将成为第1个进入临床的cGAS抑制剂[8]。
综上，cGAS抑制剂有望用于治疗cGAS相关的自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。
2.3 STING抑制剂
截至目前，已报道的STING抑制剂主要有两类：一类是与STING蛋白跨膜区域中的Cys88或Cys91残基结合的共价抑制剂，这类抑制剂可以阻断STING的棕榈酰化从而抑制STING的激活；另一类是靶向结合STING的C端配体结合区域的抑制剂，该类抑制剂可以与STING的内源性配体竞争性结合。此外，促进STING蛋白降解也可用于负调控STING信号通路（表4，图5）。
表 4 STING抑制剂研发进展化合物名称 功 能 种属特异性 体内或体外模型 体内或体外活性 参考文献 C-178, C-176 抑制STING棕榈酰化 鼠源 Trex1−/−小鼠模型 改善全身炎症 [51] C-170, C-171 抑制STING棕榈酰化 人/鼠源 Trex1−/−小鼠模型 改善全身炎症 [51] H-151 抑制STING棕榈酰化 人/鼠源 Trex1−/−小鼠模型 改善全身炎症 [51] NO2-FAs 抑制STING棕榈酰化 人/鼠源 SAVI患者成纤维细胞 抑制IFN- Ⅰ的产生 [52] 4-OI 阻断STING的棕榈酰化和寡聚化 鼠源 BMDMs细胞
Raw264.7细胞
MEFs细胞抑制cGAS-STING信号通路 [53] BB-Cl-脒 共价修饰Cys148抑制STING寡聚 人/鼠源 BMDMs细胞
外周血单核细胞
AGS的Trex1D18N/D18N小鼠模型抑制小鼠和人类细胞中STING的激活，提高小鼠存活率 [54] LB244 共价修饰C292来抑制STING寡聚 人/鼠源 人单核细胞
BMDMs细胞阻断STING的共价修饰,抑制cGAS-STING信号通路 [55] Astin C 特异性结合STING的C端配体结合域 人/鼠源 Trex1−/−BMDMs细胞和Trex1−/−小鼠模型 抑制IFN- Ⅰ和促炎细胞因子的表达并减轻自身炎症反应 [56] Compound 18 占据STING二聚体的结合口袋 人/鼠源 THP1细胞 抑制cGAMP诱导的IFN-β的产生 [57] SN-011 与CDNs竞争STING内源性配体结合口袋 人/鼠源 Trex1−/−小鼠模型 改善自身免疫疾病 [58] 2016年，Mukai等[50]发现STING跨膜区域的Cys88/91残基的棕榈酰化对于STING的激活至关重要。因此，阻断STING的棕榈酰化是抑制STING激活的一种有效方法。Haag等[51]发现硝基呋喃衍生物C-178、C-176、C-170和C-171等，均能有效地抑制STING的棕榈酰化以及STING下游信号通路的激活。另外，该课题组继续通过结构优化和高通量筛选发现了对人源STING的特异性高于鼠源STING的小分子抑制剂H-151，其与C-178有相同的作用机制，可以通过抑制STING的棕榈酰化，阻断STING的激活。在病毒感染期间，内源性硝基脂肪酸NO2-FAs及其衍生物如9-NO2-OA和10-NO2-OA，可以共价修饰STING的Cys88和Cys91残基以抑制STING的棕榈酰化，导致STING信号通路失活。NO2-FA可以有效地抑制SAVI患者成纤维细胞中IFN- Ⅰ的产生[52]。Su等[53]发现衣康酸衍生物衣康酸4-辛酯（4-OI）可直接烷基化STING的Cys91残基以阻断STING的棕榈酰化和寡聚化，从而抑制STING的激活。近期，Humphries等[54]鉴定出一种在体内和体外具有纳摩尔级别活性的STING小分子抑制剂BB-Cl-脒，它通过共价修饰Cys148来抑制STING的寡聚化从而抑制STING的激活。同时，他们通过进一步的筛选，从BB-Cl-脒类似物中发现了一种活性更高的不可逆的STING抑制剂LB244，通过共价修饰Cys292来抑制STING的活化[55]。
除了开发靶向STING跨膜区域的共价抑制剂外，开发STING内源性配体的竞争性抑制剂是抑制STING激活的另一种策略。Li等[56]通过报告基因实验从环肽文库中筛选出Astin C，该化合物可以竞争性结合STING的C端配体结合域，阻断IRF3被招募至STING信号小体，从而抑制了STING介导的下游信号通路的激活。Siu等[57]筛选出compound 18，该化合物可以与2′, 3′-cGAMP 的结合位点竞争性结合，抑制2′, 3′-cGAMP诱导的IFN-β分泌。Hong等[58]通过基于分子对接的虚拟筛选方法筛选到了SN-011，其可以特异性结合STING内源性配体结合的口袋，将STING二聚体锁定在开放无活性的构象中，从而抑制STING的激活。此外，Feng等[59]报道了一种植物来源的生物碱Gelsevirine，该生物碱通过促进K48多泛素化（Lys48）途径来降解STING蛋白，从而缓解了STING通路介导的骨关节炎。目前STING抑制剂的研究主要集中在临床前阶段。
3. 总结与展望
STING激动剂最重要的临床应用是在肿瘤治疗中的抗肿瘤免疫作用，激活cGAS-STING信号通路可以使肿瘤显著消退。同时，STING激动剂也能够有效抑制病原体感染。除了上述应用，cGAS和STING的抑制剂在治疗自身免疫性疾病和衰老相关疾病等方面也展现出良好的前景。
尽管cGAS-STING信号通路和相关调节剂的研究已经取得了相当大的进展，但目前还面临一些问题需要解决，主要包括以下两个方面：（1）潜在的不良反应。cGAS和STING蛋白在多种组织中广泛表达，这导致应用cGAS-STING信号通路调节剂有可能会产生明显的不良反应。特别是应用STING激动剂，有可能导致机体免疫系统过度激活，诱发细胞因子风暴。因此，将cGAS-STING信号通路调节剂选择性地递送到目标组织，尽可能避免因作用于全身免疫系统造成的不良反应，是未来研究的重点。（2）临床应用效果不佳。截至目前已经有多款STING激动剂进入临床研究，在临床前研究中这些STING激动剂候选药物展现出了良好的临床应用前景，但是在临床试验中还没有显示出显著的抗肿瘤效果。这需要开展更多的机制研究以探索这些候选药物临床应用效果不佳的原因，并提供解决方案使STING激动剂能够真正落地应用到临床治疗中。
总而言之，cGAS-STING信号通路的多重生物学功能凸显了其在调控免疫相关性疾病中的重要地位，对该通路调节剂的深入研究和临床应用探索将为免疫相关疾病的治疗开辟新的前景。
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表 1 目前已经上市的CAR-T免疫疗法*
产品名称 获批适应证 获批时间 靶点 生产机构 Kymriah® 难治/复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病 2017-08-30(FDA) CD19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Yescarta® 难治/复发的大B细胞淋巴瘤 2017-10-18(FDA) CD19 Kite Pharma, Incorporated TecartusTM 难治/复发套细胞淋巴瘤 2020-07-24(FDA) CD19 Kite Pharma, Incorporated Breyanzi® 难治/复发大B细胞淋巴瘤 2021-02-05(FDA) CD19 Juno Therapeutics, Incorporated AbecmaTM 难治/复发多发性骨髓瘤 2021-03-26(FDA) BCMA Celgene Corporation 倍诺达® 难治/复发大B细胞淋巴瘤 2021-09-01(NMPA) CD19 苏州药明巨诺生物科技有限公司 CarvyktiTM 难治/复发多发性骨髓瘤 2022-02-28(FDA) BCMA Janssen Biotech, Incorporated 福可苏® 难治/复发多发性骨髓瘤 2023-06-30(NMPA) BCMA 南京驯鹿生物医药有限公司 源瑞达® 难治/复发B细胞急性淋巴细胞白血病 2023-11-08(NMPA) CD19 合源生物科技（天津）有限公司 *数据来源于美国食品药品监督管理局（FDA）或国家药品监督管理局（NMPA） 
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表 2 正在进行招募的CAR-NK细胞疗法临床试验*
发起单位 产品名称 靶点 临床试验编号 适应证 中国人民解放军军事医学科学院 JD023 Injection CD123 NCT05574608 复发/难治性急性髓系白血病 重庆精准生物技术有限公司 CD123 targeted CAR-NK cells CD123 NCT06006403 复发/难治性急性髓系白血病 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤 无锡市人民医院 Anti-CD33/CLL1 CAR-NK Cells CD33/CLL1 NCT05215015 急性髓系白血病 浙江大学 NKG2D CAR-NK NKG2D NCT05734898 急性髓系白血病 重庆市新桥医院 Anti-CD33 CAR NK cells CD33 NCT05008575 复发/难治性急性髓系白血病 Nkarta Inc. NKX101 NKG2D NCT04623944 复发/难治性急性髓系白血病 难治性骨髓增生异常综合征 中国医学科学院血液病医院 CD33/CLL1 dual CAR-NK cell CD33/CLL1 NCT05987696 复发/难治性急性髓系白血病 浙江大学 QN-023a CD33 NCT05665075 复发/难治性急性髓系白血病 中国医学科学院血液病医院 QN-023a CD33 NCT05601466 复发/难治性急性髓性白血病 Anderson Cancer Center CAR.70/IL15-transduced CB-NK cells CD70 NCT05092451 B细胞淋巴瘤 骨髓增生异常综合征 急性髓系白血病 *数据来源于ClinicalTrials.gov
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