Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapies
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摘要:
经典铂类药物是一类潜在的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤免疫调节。因而可将铂类药物分子与免疫治疗药物分子或其药效团进行拼合或融合，提高协同抗肿瘤疗效。铂(Ⅱ)药物是临床化疗最常见药物，由于其副作用和耐药性等缺点，使其临床应用受限。铂(Ⅳ)配合物具有动力学惰性和优于铂(Ⅱ)配合物的药理作用机制受到广泛关注和研究。本文旨在总结近年来发表的具有免疫调节功能的抗肿瘤铂配合物，通过化疗协同免疫疗法提高抗肿瘤疗效，为具有免疫功能的铂类药物的进一步研发和未来临床应用提供依据。
Abstract:As potential immunomodulators, platinum-based drugs could trigger immunogenic cell death (ICD). Hence, combination of platinum-based chemotherapy and immunotherapy could have better synergistic anticancer effect. Pt(II)-based drugs are the most common chemotherapeutic agents in cancer treatment yet with limited clinical application due to their toxic side-effects and drug resistance. Pt(IV) complexes have been widely investigated in the past decades due to their kinetic inertness and unique mechanisms . This article summarizes the progress in the pharmacological activities and mechanisms of Pt(IV) antitumor complexes via introducing different immunomodulators into chemotherapeutic agents in literature over recent years and highlights the potential targets and molecular signaling pathways so as to provide some reference for further development and potential clinical application of platinum-based chemo-immunotherapeutic agents.
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作为严重危害人类生命健康的一类疾病，恶性肿瘤的发病率和病死率呈上升趋势，已成为人类亟待攻克的难题。传统三大肿瘤治疗手段包括化疗、放疗、手术治疗，其中化疗是晚期恶性肿瘤的主要治疗手段，具有放疗和手术治疗不能替代的作用。经典化疗药物顺铂﹑卡铂和奥沙利铂等二价铂抗肿瘤药物（图1）已被广泛应用于肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌等实体肿瘤的单独化疗或联合治疗，是目前临床应用最广泛的抗肿瘤药物[1−2]。
二价铂药物进入细胞核后，可与DNA形成加合物，抑制DNA复制转录，诱导DNA损伤而激活ATR通路引发P53调控的周期阻滞和细胞凋亡因子，从而诱发线粒体调控的Caspase依赖和非依赖凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[3]。研究表明，传统抗肿瘤药物的临床疗效不仅依赖细胞毒作用，还调节免疫系统激活。金属铂类药物引起肿瘤细胞凋亡的同时，可诱导肿瘤免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)[4]。金属配合物能够增加肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性，通过诱发ICD使死亡细胞质膜成分发生变化，包括钙网蛋白（CRT）和热休克蛋白（HSPs）暴露、高迁移率族蛋白（HMGB1）向细胞外迁移及内源性ATP释放，使免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力增强（图2）。铂类药物作为一类潜在免疫调节剂[5−6]，通过诱导ICD参与抗肿瘤免疫反应。因而可将金属铂类药物融入免疫治疗，使疗效获得显著改善。
在金属铂类抗肿瘤药物中，二价铂类化疗药物在临床治疗中存在严重的消化道反应、耳毒性、肾毒性、神经毒性和骨髓抑制等副作用[7−9]，另外还有生物利用度低、不可口服等诸多缺点。同时，在药物治疗过程中产生的药物摄取减少和失活、DNA损伤修复、细胞周期阻滞及细胞凋亡被干扰[10]而产生的耐药严重限制了铂类化疗药物的临床使用。目前通过将铂类药物与靶向药物、增敏剂或抗体等联合应用来减少其副作用和耐药性，提高药物的抗肿瘤效果[11]。因此，研发活性更高、毒性更低、能够克服耐药的含铂抗肿瘤药物是该领域研究热点。经典铂类药物具有二价铂离子为中心的平面四方结构[12]，以此为基础设计新颖的铂类化合物是铂药开发的重要方向。四价铂配合物具有独特的八面体结构，除稳定性好和毒性低等特点外，还易于功能化，引入功能或药效基团可改善铂类化合物的生物活性，且可借助轴向活性基团克服顺铂耐药，形成新型铂类抗肿瘤药物[13]。
1. 肿瘤免疫疗法简介
肿瘤免疫治疗是通过提高机体免疫力和增强免疫反应而减少肿瘤免疫逃逸和微环境免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）、嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）、溶瘤病毒(oncolytic virus, OV)、树突细胞(dendritic cell, DC)疗法等策略。其中ICI疗法最受关注，包括程序性死亡受体（programmed death-1, PD-1）及其配体PD-L1（programmed death ligand 1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen, CTLA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3 dioxygenase, IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase, TDO)。ICI通过调节蛋白表达水平和信号通路等提高抗肿瘤免疫作用，逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态而杀伤肿瘤[14]。其中PD-1/PD-L1抑制剂在临床上取得较好进展，用于治疗肺癌、皮肤癌和黑色素瘤等[15]。目前ICI大多数为抗体等大分子生物制品，其临床应用存在价格高昂、生物利用度低和患者响应率低等缺点。研究表明，小分子免疫治疗药物可有效克服这些缺点。其中免疫检查点小分子抑制剂研究最广泛的是IDO/TDO抑制剂。
1.1 IDO/TDO抑制剂
IDO是一种胞间酶，通过将色氨酸转化为其代谢产物犬尿氨酸(Kyn)。Kyn可以通过激活T细胞表面的抑制性受体，进而抑制T细胞的功能。Kyn还可以促使肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制性M2型巨噬细胞分化，从而降低对肿瘤的免疫杀伤作用[16−18]。恶性肿瘤可逃避免疫系统而快速生长分化，促进血管形成和侵袭转移。作为含有亚铁血红素的氧化酶，IDO具有两种同源蛋白：IDO1 和 IDO2，两者为同源异构体。TDO是IDO1基础上另一个催化色氨酸代谢分解酶。IDO1是一个相对分子质量为45 kD的单体，由INDO基因编码（位于8号染色体），广泛分布于除肝外的组织，包括胎盘、肺、小肠和大肠、结肠、脾、肝、肾、胃、脑等。作为同源四聚体血红素蛋白，TDO的相对分子质量为134 kD，含有406个氨基酸残基（包含12个外显子和11个内含子），由TDO2基因编码。TDO主要表达在肝、大脑、附睾、胎盘、肿瘤细胞中，催化食物来源的色氨酸进行代谢降解，受糖皮质激素、L-色氨酸和犬尿氨酸调节。研究表明，许多肿瘤细胞表达IDO1和TDO蛋白，甚至在肿瘤微环境的免疫细胞如DC、嗜酸性粒细胞及抗原呈递细胞等中检测到IDO1表达[19−20]。IDO1和TDO通过分解代谢消耗色氨酸，导致色氨酸缺乏。色氨酸是T淋巴细胞增殖所必需氨基酸，处于G1期T细胞对微环境中的色氨酸水平极度敏感。微环境中色氨酸缺乏将导致T细胞的失活和凋亡[21−22]。因此，IDO1和TDO能够通过对色氨酸的调控而介导肿瘤免疫逃逸，引发肿瘤免疫耐受。通过抑制IDO1和TDO蛋白表达能够逆转肿瘤免疫耐受，提高抗肿瘤治疗效果。因此，特异性靶向IDO1和TDO蛋白的抑制剂成为抗肿瘤免疫药物开发的重要方向。虽然IDO抑制剂研发备受关注，但目前仍未被批准上市。表1和图3列出了处于临床研究阶段IDO抑制剂。
表 1 处于临床阶段的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂化合物名称 IC50 研发机构 适应证 研发阶段 Epacadostat 72 nmol/L Incyte Corporation 黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等 临床Ⅰ/Ⅱ期 Indoximod 1.5 mmol/L NewLink Genetics 黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等 临床Ⅱ/Ⅲ期 Navoximod 13 nmol/L Bristol Myers Squibb 恶性黑色素瘤、前列腺癌等 临床Ⅱ/Ⅲ期 PF-06840003 410 nmol/L 辉瑞 少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、恶性胶质瘤 临床Ⅱ期 KHK-2455 - Kyowa Kirin 尿路上皮癌、泌尿生殖系统肿瘤、恶性上皮肿瘤 临床Ⅰ期 SHR-9146 - 江苏恒瑞医药 实体瘤 临床Ⅰ期 相比之下，TDO的研究相对有限，第1个TDO选择性抑制剂是1995年报道的680C91(hTDO IC50 = 0.28 µmol/L，mTDO IC50 = 1. 46 µmol/L)[22]。因其水溶性和生物利用度差，Dolusić等[23]在此基础上进行结构优化，得到化合物A (hTDO IC50 = 0.62 µmol/L，mTDO IC50 = 1.96 µmol/L，mIDO1 IC50 > 300 µmol/L)，在抑制活性相似的情况下，表现出更强的选择性和更好的溶解性(2.88 mg/mL)，改善了680C91的类药性质（图4）。Wu等[24]报道了一系列醌骨架结构的TDO抑制剂，其中化合物B (TDO IC50 = 30 nmol/L，IDO IC50 = 640 nmol/L)具有较强的TDO抑制活性。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂
免疫检查点是免疫调节的关键分子，用于维持免疫系统的平衡。PD-1和PD-L1是两种分别表达在免疫细胞和肿瘤细胞表面的分子，二者结合启动程序性T细胞死亡，诱导肿瘤细胞发生免疫逃逸[25]。PD-1/PD-L1抑制剂可通过阻断PD-1和PD-LI结合来恢复T细胞功能而诱导高效肿瘤免疫应答。近年来，PD-1和PD-L1抑制剂取得了显著的临床疗效，具有较好的应用前景。自2014年7月日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准百时美施贵宝公司的PD-1单抗nivolumab后，目前获批的PD-1/PD-L1抑制剂主要是大分子抗体（表2），其存在口服生物利用度差、半衰期长，运输储存条件苛刻等缺点。更多研究聚焦于小分子PD-1/PD-L1抑制剂，部分小分子抑制剂的研究进展见表3。
表 2 已上市的PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点 批准药物 适应证 批准时间 不良反应 PD-1 纳武利尤单抗 黑色素瘤 2014 甲减、甲亢、甲状腺炎、垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全、皮炎、结肠炎 非小细胞肺癌、 2015 转移性肾细胞癌 2015 霍奇金淋巴瘤 2016 复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌 2016 帕博利珠单抗 晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌 2020 甲减、甲亢、甲状腺炎、垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症、肺炎、关节萎缩症、皮炎 黑色素瘤 2014 非鳞状非小细胞肺癌 2015 局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界处腺癌 2023 西米普利单抗 皮肤鳞状细胞癌 2018 腹泻、关节痛、甲状腺功能减退、肌无力、黄斑丘疹、恶心、瘙痒、皮疹、咳嗽 特瑞普利单抗 转移性黑色素瘤，转移性鼻咽癌 2018 皮疹、皮肤色素脱失、瘙痒、贫血、乏力、甲减、食欲下降、发热、咳嗽 普特利单抗 晚期黑色素瘤，MSI-H/dMMR实体瘤 2021 甲减、肝炎、高血糖、心肌炎、肌酸激酶升高、外阴色素减退、皮疹 PD-L1 阿替利珠单抗 尿路上皮癌 2017 甲减、糖尿病 非小细胞肺癌 2016 度伐鲁单抗 局部晚期或转移性尿路上皮癌 2017 疲劳、肌肉骨骼疼痛、便秘、食欲下降、恶心、外周水肿、尿路感染。 阿维鲁单抗 默克尔细胞癌 2017 甲减、甲亢、糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症 联合治疗 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗 不可切除的转移性黑色素瘤 2015 甲减、甲亢、甲状腺炎、垂体炎、原发性肾上腺皮质功能减退症、结肠炎、肝异常、心肌炎 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 不可切除或转移的肝细胞癌 2020 高血压、疲劳和蛋白尿 表 3 部分小分子PD-1/PD-L1抑制剂研究进展名称 适应证 研发阶段 研发机构 CA-170 淋巴瘤、间皮瘤、
结直肠癌临床Ⅲ期 Curis/Aurigene IMMH-010 实体瘤 临床Ⅱ期 红日药业 INCB086550 晚期实体瘤 临床Ⅱ期 Incysus Therapeutics eFT508 肝癌 临床Ⅱ期 eFFECTOR Therapeutics BPI-371153 实体瘤、淋巴瘤 临床Ⅰ期 Boston Pharmaceuticals ASC61 晚期实体瘤 临床Ⅰ期 Ascletis Pharma 1.3 STING激动剂
研究发现，cGAS-STING通路是机体针对病原体进行免疫防御的主要途径。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)通过识别细胞质DNA分子，催化生成第二信使cGAMP与干扰素基因刺激因子(STING)结合，诱导产生Ⅰ型干扰素（IFN- Ⅰ），激活机体先天免疫系统。但STING异常激活会引起IFN等促炎症细胞因子增加，导致自身免疫性疾病的发生[26]。近年来，STING激动剂在肿瘤免疫治疗的研究中引起了广泛关注，可用于多种肿瘤的治疗[27]。
2. 具有免疫治疗作用的铂类药物研究
尽管化疗是肿瘤治疗的主要手段，但其持续时间较短，且副作用较大。研究发现，化疗具有调节免疫功能的作用，增强抗肿瘤免疫应答，诱导ICD，激活机体抗肿瘤免疫应答[4]，许多临床药物包括铂类、蒽环类、氟尿嘧啶等可诱导ICD，具有提高免疫应答能力。由于化疗药物能够改变免疫细胞亚群的数量和比例，增加肿瘤杀伤作用，改善肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力[28−29]，这为化疗和免疫治疗的联合应用策略奠定了基础。虽然免疫疗法在临床治疗中获得了成功，但总体反应率低[30]。鉴于单一疗法存在的局限性和缺陷，化疗联合免疫治疗的肿瘤治疗新策略成为当前研究的热点[31]。如图5所示，两者结合不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可通过诱导ICD和增强免疫细胞的敏感性等机制改善肿瘤免疫应答。同时，免疫治疗可提高机体的抗肿瘤免疫力和肿瘤细胞化疗敏感性而提高抗肿瘤疗效。有文献报道，IDO抑制剂和化疗药物联合使用可改善抗肿瘤免疫应答，提高药物的抗肿瘤效果[32−35]。
2.1 具有抗肿瘤免疫调节作用的铂药物
2.1.1 含有FPR1/2靶向肽的铂(Ⅳ)配合物
研究发现，化疗药物在治疗过程中可激活免疫系统而发挥抗肿瘤作用，其中铂类药物可直接或间接发挥免疫刺激活性。据文献报道，甲酰肽样受体1/2 (formyl peptide receptor like-1/2, FPR1/2)在免疫细胞及许多转移性肿瘤中过表达。研究者将FPR1/2靶向肽引入铂(Ⅳ)骨架合成了具有免疫作用的铂(Ⅳ)配合物1和2[36]（图6），两种配合物的顺铂释放率分别为（89.5 ± 2.0）%和（92.6 ± 10.1）%。FPR1/2靶向肽使配合物1和2对肿瘤细胞具有主动靶向性和免疫系统激活作用，配合物1和2对人U87MG、MCF-7和MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用与顺铂相当。此外，配合物1和2作为强效免疫佐剂而产生较好的抗肿瘤免疫作用，经药物活化的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)杀伤肿瘤细胞的效果均大于顺铂。
2.1.2 具有IDO或TDO抑制作用的铂(Ⅳ)配合物
(1) 具有IDO抑制作用的铂(Ⅳ)配合物
IDO抑制剂具有较好的抗肿瘤免疫作用。研究者将IDO抑制剂结构引入铂(Ⅳ)骨架合成了化合物3和4[32]。研究表明，化合物3和4（图7）能够优先靶向IDO，促进T细胞增殖。化合物3和4诱发细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡，抑制IDO活性、下调芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)和IL-6含量。化合物4具有较好的细胞毒作用，对顺铂敏感的卵巢癌细胞（IC50 = 0.20 ± 0.08 μmol/L）和顺铂耐药的卵巢癌细胞（IC50 = 0.26 ± 0.04 μmol/L）均有较好的增殖抑制作用。
(2) 具有TDO抑制作用的铂(Ⅳ)配合物
TDO抑制剂5中的羧基与铂(Ⅳ)配合物的羟基成酯，得到化合物6（图8）[37]。体外细胞毒性实验显示，化合物6对TDO表达较高的人肝癌HepG2细胞显示出强的抗肿瘤活性（IC50 = 1.06 ± 0.18 μmol/L）。同时，化合物6被抗坏血酸还原释放出具有抗肿瘤活性的顺铂和TDO抑制剂5，发挥抗肿瘤免疫作用。进一步研究表明，化合物6可通过调节线粒体凋亡通路相关蛋白的表达而诱导细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞在S期，同时抑制TDO活性和蛋白的表达，导致色氨酸含量增多和犬尿氨酸含量降低，使AhR失活，最终引起T细胞激活和增殖而发挥免疫应答作用。化合物6既可直接杀伤肿瘤细胞，又能够提高抗肿瘤免疫作用。
将TDO抑制剂5中的羧基与铂（Ⅳ）配合物DN604(7)成酯，得到铂(Ⅳ)前药DN604-TDOi (8)[38]。化合物8对人非小细胞肺癌A549具有较强的细胞毒作用（IC50 = 6.00 ± 0.15 μmol/L），并能较好地克服顺铂的耐药性。该前药分子通过逆转TDO-Kyn-AhR诱导的肿瘤免疫抑制和阻断跨损伤DNA合成 (translesion DNA synthesis, TLS)的方式发挥抗肿瘤作用（图9）。
将TDO抑制剂9结构中的羧基与源于顺铂的铂（Ⅳ）配合物的羟基成酯，得到化合物10（图10）[39]。化合物10对人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HCT-116、人大细胞肺癌NCI-H460、人非小细胞肺癌A549和人胃癌细胞SGC-7901的增殖抑制活性比顺铂强11～35倍，同时对正常细胞株HUVEC具有较低的细胞毒作用。研究发现，化合物10在磷酸盐缓冲液（PBS）中保持稳定，可被抗坏血酸还原为具有抗肿瘤活性的二价铂化合物，同时释放出TDO抑制剂9。进一步研究表明，化合物10可将细胞周期阻滞在S期，提高细胞中活性氧水平，通过上调线粒体凋亡相关通路蛋白Bax、caspase-3和PARP蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，诱导人肝癌细胞HepG2凋亡。化合物10可有效抑制肿瘤生长和减少犬尿氨酸产生，对小鼠体重无影响，而顺铂组的小鼠体重明显下降。研究表明，铂化疗与免疫疗法协同治疗策略可作为免疫调节剂提高抗肿瘤免疫反应并增强抗肿瘤疗效。
2.1.3 具有非甾体抗炎作用的铂(Ⅳ)配合物
非甾体抗炎药萘普生与源于顺铂的铂(Ⅳ)配合物成酯得到化合物DNP（11，图11）[40]。DNP对于人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖抑制活性较好，IC50为0.16 μmol/L。此外，在人三阴性乳腺癌(TNBC)异种移植瘤模型中，DNP具有较强的抗肿瘤作用和较低的毒性。机制研究表明，DNP在体内外均可下调COX-2和PD-L1的表达水平，抑制前列腺素PGs的分泌，并且降低BRD4蛋白表达和ERK1/2磷酸化水平，阻断促癌基因c-Myc的表达。该研究为具有抗炎和化疗双重作用的铂类化合物的设计及人三阴性乳腺癌治疗提供思路。
2.2 含有IDO和STING双功能的铂(Ⅳ)纳米药物
为了逆转骨肉瘤低的免疫反应，研究者设计了一种ROS敏感的两性分子聚合物(PHPM)构成的复合纳米颗粒NP-Pt-IDOi[41]。研究表明，NP-Pt-IDOi具有氧化敏感的药物释放行为, 其在肿瘤微环境中异常的氧化还原稳态下可以释放包封的navoximod（IDO1抑制剂，图12）。NP-Pt-IDOi增加了人骨肉瘤细胞系的细胞摄取，对人骨肉瘤细胞143B和MG63的IC50是顺铂的33%，表现出较高的细胞毒性。NP-Pt-IDOi能够诱导γ-H2AX上调，增加DNA损伤作用。此外，NP-Pt-IDOi还能激活STING通路，上调p-STING、p-TBK1和p-IRF3蛋白的表达。体内实验证实其具有良好的生物相容性和肿瘤聚集效应，产生显著的抗肿瘤作用。进一步的机制研究显示，NP-Pt-IDOi治疗组中小鼠淋巴结和肿瘤组织中标记为CD11c+/CD80+/CD86+的DCs增加，显著提升脾和淋巴结中的记忆T细胞。该研究表明NP-Pt-IDOi能在体内将免疫细胞抑制性的“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润性的“热肿瘤”，从而提升铂类药物的抗肿瘤作用。
2.3 铂类药物和肿瘤免疫治疗联合用药
铂类药物是治疗鼻咽癌的一线化疗药物，但易产生耐药性，特别是晚期鼻咽癌常由于耐药而导致化疗失败。研究表明，与顺铂敏感的鼻咽癌细胞株相比，顺铂耐药的鼻咽癌细胞中IDO1的含量增加。顺铂和navoximod联合用药对顺铂耐药鼻咽癌细胞具有较强的细胞毒作用（IC50 = 10.05 ± 1.31 μmol/L）和克服耐药作用（耐药因子RF从顺铂组的3.67降为0.87），并有较强的诱导细胞凋亡与抑制细胞迁移的作用[42]。此外，联合治疗可抑制IDO1酶的活性，阻断色氨酸转化为犬尿氨酸，抑制AhR的表达。该研究证实顺铂和navoximod联合用药是一种有效逆转人鼻咽癌顺铂耐药的新型治疗策略，具有较好的应用前景。
3. 总结与展望
肿瘤免疫疗法与化学疗法联用不仅能克服单一疗法的缺陷，而且能够改善肿瘤治疗效果。四价铂配合物具有比二价铂配合物稳定的动力学特性，毒性小易被还原，且可在轴向上进行修饰引入生物活性基团。将具有肿瘤免疫治疗作用的小分子或药效团通过拼合或融合引入到铂(Ⅳ)配合物中，可获得具有免疫调节功能的铂（Ⅳ）类配合物，它们通过协同作用治疗肿瘤，有利于降低铂类药物的副作用，提高抗肿瘤免疫活性，改善铂类药物的治疗效果，为新的抗肿瘤药物研发提供了一种途径。然而针对具有免疫功能的铂类药物研究中仍存在需进一步探讨和阐释的问题。首先，近年来含铂的抗肿瘤免疫药物的基础研究主要集中于细胞水平，动物肿瘤模型研究较少，体内数据匮乏。其次，在现有报道中，具有免疫功能的铂类药物涉及的靶点主要集中于IDO1和TDO。今后可考虑进一步将铂类药物与其他肿瘤免疫治疗小分子抑制剂或其药效团进行拼合或融合。再次，含铂的抗肿瘤免疫化合物的安全性需进一步验证。此外，肿瘤对铂类药物耐药也是限制铂类药物临床应用的主要障碍。目前报道的DN604-TDOi以及navoximod和顺铂联用虽可逆转人非小细胞肺癌细胞和人鼻咽癌细胞对顺铂的耐药作用，但仍需深入地探索。寻找高效低毒的具有抗肿瘤免疫作用的铂类药物仍是今后值得关注的药物研究方向之一。
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表 1 处于临床阶段的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂
化合物名称 IC50 研发机构 适应证 研发阶段 Epacadostat 72 nmol/L Incyte Corporation 黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等 临床Ⅰ/Ⅱ期 Indoximod 1.5 mmol/L NewLink Genetics 黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等 临床Ⅱ/Ⅲ期 Navoximod 13 nmol/L Bristol Myers Squibb 恶性黑色素瘤、前列腺癌等 临床Ⅱ/Ⅲ期 PF-06840003 410 nmol/L 辉瑞 少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、恶性胶质瘤 临床Ⅱ期 KHK-2455 - Kyowa Kirin 尿路上皮癌、泌尿生殖系统肿瘤、恶性上皮肿瘤 临床Ⅰ期 SHR-9146 - 江苏恒瑞医药 实体瘤 临床Ⅰ期 
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表 2 已上市的PD-1/PD-L1抑制剂
免疫检查点 批准药物 适应证 批准时间 不良反应 PD-1 纳武利尤单抗 黑色素瘤 2014 甲减、甲亢、甲状腺炎、垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全、皮炎、结肠炎 非小细胞肺癌、 2015 转移性肾细胞癌 2015 霍奇金淋巴瘤 2016 复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌 2016 帕博利珠单抗 晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌 2020 甲减、甲亢、甲状腺炎、垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症、肺炎、关节萎缩症、皮炎 黑色素瘤 2014 非鳞状非小细胞肺癌 2015 局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界处腺癌 2023 西米普利单抗 皮肤鳞状细胞癌 2018 腹泻、关节痛、甲状腺功能减退、肌无力、黄斑丘疹、恶心、瘙痒、皮疹、咳嗽 特瑞普利单抗 转移性黑色素瘤，转移性鼻咽癌 2018 皮疹、皮肤色素脱失、瘙痒、贫血、乏力、甲减、食欲下降、发热、咳嗽 普特利单抗 晚期黑色素瘤，MSI-H/dMMR实体瘤 2021 甲减、肝炎、高血糖、心肌炎、肌酸激酶升高、外阴色素减退、皮疹 PD-L1 阿替利珠单抗 尿路上皮癌 2017 甲减、糖尿病 非小细胞肺癌 2016 度伐鲁单抗 局部晚期或转移性尿路上皮癌 2017 疲劳、肌肉骨骼疼痛、便秘、食欲下降、恶心、外周水肿、尿路感染。 阿维鲁单抗 默克尔细胞癌 2017 甲减、甲亢、糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症 联合治疗 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗 不可切除的转移性黑色素瘤 2015 甲减、甲亢、甲状腺炎、垂体炎、原发性肾上腺皮质功能减退症、结肠炎、肝异常、心肌炎 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 不可切除或转移的肝细胞癌 2020 高血压、疲劳和蛋白尿
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表 3 部分小分子PD-1/PD-L1抑制剂研究进展
名称 适应证 研发阶段 研发机构 CA-170 淋巴瘤、间皮瘤、
结直肠癌临床Ⅲ期 Curis/Aurigene IMMH-010 实体瘤 临床Ⅱ期 红日药业 INCB086550 晚期实体瘤 临床Ⅱ期 Incysus Therapeutics eFT508 肝癌 临床Ⅱ期 eFFECTOR Therapeutics BPI-371153 实体瘤、淋巴瘤 临床Ⅰ期 Boston Pharmaceuticals ASC61 晚期实体瘤 临床Ⅰ期 Ascletis Pharma
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