Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseases
-
摘要:
布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）是一种胞质酪氨酸激酶，参与B细胞和粒细胞的活化，在B细胞和Fcγ受体下游发挥作用。临床前研究表明，抑制BTK活性可能成为自身免疫性疾病和过敏等炎症免疫相关病症的潜在治疗方法。本文总结了BTK在免疫相关疾病中的作用机制，并对目前临床在研的BTK抑制剂用于免疫相关疾病治疗的研究情况进行了综述，以期为BTK抑制剂在非肿瘤适应证的研究提供新思路。
Abstract:Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a cytoplasmic tyrosine kinase, plays a central role in the activation of B cells and granulocytes, operating downstream of B cell and Fcγ receptors, and is considered an attractive target for treating autoimmune diseases. Preclinical investigations have demonstrated that inhibition of BTK activity holds promise as a potential therapeutic strategy for inflammatory immune responses such as autoimmune diseases and allergies. This review provides an overview of the mechanisms by which BTK contributes to immune-related diseases and summarizes current research on the development of BTK inhibitors for treating these conditions, aiming to offer novel insights into non-oncology applications for BTK inhibitors.
-
Keywords:
- BTK /
- inflammatory immunity /
- autoimmune diseases /
- allergy /
- clinical research
-
炎症免疫反应是机体一种重要的免疫防御机制。当组织受到毒素或细菌的破坏或感染，受热或其他原因的伤害时，就会进入正常的自我保护和损伤修复状态，所以炎症反应也是人体对刺激的一种防御反应。正常的炎症免疫反应是人体免疫力的一种表现，对人体是有利的。但是，过度的炎症免疫反应则会引起机体损伤，导致炎症免疫性疾病。炎症免疫反应是众多疾病共同的病理学基础和药物治疗的主要环节[1]，并已成为影响全球健康的重要威胁，并且已经演变成严重危害人类健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题。传统的炎症免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等，是一类全身性的炎症免疫功能紊乱为特征的疾病，至今尚无有效的防治方法[2]。因此，目前临床上急需寻找新的抗炎靶点，为患者带来全新的治疗选择。
布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）属于TEC激酶家族，是细胞质内的非受体型酪氨酸激酶之一，除T细胞、终末分化浆细胞和自然杀伤细胞外，在所有造血细胞中均有表达[3]。该激酶的首次发现可追溯到1952年，美国儿科医生奥格登·布鲁顿（Ogden Bruton）博士首次报告了1例患有遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia, XLA）的8岁男童的病例，该男童表现出反复发作的细菌性脓毒症、骨髓炎和耳炎，并且存在γ球蛋白的部分缺乏以及抗体产生障碍现象[4]。直到20世纪90年代初期，才揭示出这种免疫缺陷的根本原因，即与B细胞发育相关的一种细胞质酪氨酸激酶有关，该激酶随后被命名为布鲁顿氏酪氨酸激酶。BTK位于X染色体，在XLA患者中该激酶的表达异常升高[5]。
BTK广泛参与B细胞活化、增殖、存活；同时参与Fcγ受体（Fcγ receptor, FcγR），细胞因子、趋化因子等信号通路，是B细胞及免疫调节的关键激酶。BTK抑制剂在肿瘤治疗领域已有6种药物上市，分别为伊布替尼（ibrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）、替拉鲁替尼（tirabrutinib）、奥布替尼（orelabrutinib）和吡妥布替尼（pirtobrutinib），它们在治疗B细胞恶性肿瘤方面表现出显著的疗效，适应证覆盖慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma, MCL）、Waldenstrom大球蛋白血症（Waldenström’s macroglobulinemia, MW）等。目前，学术界和产业界对BTK抑制剂的关注热度居高不下。除了肿瘤以外， BTK抑制剂正逐步向炎症免疫类疾病拓展，有望成为治疗免疫系统紊乱相关疾病的有效策略之一。
1. BTK及其信号通路
人BTK基因的染色体定位为Xq21.3~Xq22，基因全长37.5 kb，编码659个氨基酸。全长的BTK是共分为5个结构域：2个SRC同源（SH，包括SH2和SH3）结构域、1个激酶（TK）结构域、1个N-末端普列克底物蛋白（pleckstrin homology, PH）结构域和1个TEC同源（TH）结构域（图1）。其中，SH2结构域与磷酸化的酪氨酸相互作用，以便与适配蛋白B细胞连接蛋白（B cell linker protein, BLNK）结合，通过锚定多个蛋白质进行信号交互。当胞质中的BTK被招募到细胞膜后可在LYN原癌基因（Lck/Yes novel tyrosine kinase, LYN）和脾脏酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase, SYK）的参与下磷酸化BTK结构域的551位点而被激活[6]。此过程还需要BLNK的参与来促进SYK参与此相互作用[7−8]。SH3可调节Tyr223的自磷酸化状态来提高BTK与多种蛋白的亲和力。因此，除了酶活性外，BTK还能作为适配分子发挥重要作用[9]。PH结构域含有BAP-135/TFII-I等转录因子的结合位点，调节BTK与第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的相互作用。TH结构域包含一个锌指基序，其对蛋白质的最佳活性和稳定性极其重要。BTK各结构域各司其职，使BTK能够发挥各项正常的生理作用。
BTK是B细胞表面抗原受体（BCR）信号通路的关键成员，在B细胞的发育、分化和活化中发挥极其重要的作用，在先天免疫、适应性免疫反应以及细胞因子产生过程中发挥主导作用。当抗原与膜表面Ig的结合会使BCR复合物（抗原特异性的免疫球蛋白Ig和与其相连的CD79a和CD79b分子）在膜上移动并聚合，从而启动BCR信号通路；BCR复合物的二聚或多聚化会促使LYN激酶将CD79a和CD79b分子末端的免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAMs）磷酸化而激活；随后，活化的ITAMs募集SYK并使其磷酸化，活化的SYK和LYN进一步磷酸化CD19分子，从而促进磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）的结合和活化，进而将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）磷酸化为第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）；后者与BTK的PH结构域结合从而促使BTK从细胞质转位到细胞膜上。而激活的SYK通过磷酸化BLNK来促使BTK的Tyr551发生自磷酸化而发生构象变化，随后BTK的Tyr223发生自磷酸化而处于激活状态；最后，活化的BTK通过磷酸化磷脂酶Cγ2（phosphorylate phospholipase C gamma 2, PLCγ2），从而剪切PIP2产生肌醇1,4,5-三磷酸（inositol 1,4,5-triphosphate, IP3）和甘油二酯（diacylglycerol, DAG）两个第二信使[10]。IP3可结合其内质网上的受体，促进钙离子流动，使转录因子活化T细胞核因子（transcription factor nuclear factor of activated T cells, NFAT）向核内运输，从而促进下游多种转录因子的活化。DAG激活蛋白激酶Cβ以及下游的NFκB通路[11]和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路（图2）[12]。
![]()
图 2 B细胞表面抗原受体（BCR）信号通路示意图ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序；SYK：脾脏酪氨酸激酶；LYN：Lck/Yes新酪氨酸激酶；BLNK：B细胞连接蛋白；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶；PIP3：磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸；AKT：丝/苏氨酸蛋白激酶；PLCγ2：磷酸化磷脂酶Cγ2；IP3：肌醇1,4,5-三磷酸；DAG：甘油二酯；NFAT：转录因子活化T细胞核因子；PKC：蛋白激酶C；NFκB：核因子κB；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶除BCR信号通路外，BTK还参与了体内其他部分信号通路。如BTK的过度活化可激活巨噬细胞的Fcγ受体（FcγR）信号通路，导致TNFα、IL-1β和IL-6等炎症因子的过多释放而引发炎症[13]。BTK还可通过FcγR信号通路介导肥大细胞的脱颗粒过程[14]。此外，BTK还参与了Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）介导的信号通路。当LPS结合到TLR后，可招募髓系分化原发性反应88 蛋白（myeloid differentiation primary response 88, MYD88），使BTK与其相互作用。有报道显示，在自身免疫性疾病中，BTK与TLR信号通路间存在串扰现象，与疾病的发生存在一定的相关性[15]。
2. BTK与炎症免疫性疾病
2.1 BTK与自身免疫性疾病
自从BTK在XLA中被发现以来，人们对各种自身免疫性疾病进行了大量的研究，逐渐揭示出BTK在驱动自身免疫性疾病发生机制中的作用，并进一步明确了BTK与自身免疫之间的关联。比如，在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis, SLE）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）等多种自身免疫性疾病中，BTK均存在过度激活的情况[16−17]，从而激活了自身反应性B细胞，并介导自身抗体的产生[18]。有研究表明，若使用利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体）治疗，可降低成熟B细胞的水平，对某些自身免疫性疾病具有较好的临床疗效[19]。由此可见，BTK的过度激活可引起自身免疫疾病，而降低其表达水平可改善疾病进程。
2.2 BTK与过敏性反应
机体受到抗原首次刺激，特异性B细胞产生IgE，通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体（FcεRI）结合。当机体再次受到抗原刺激时，相邻IgE相互结合，使肥大细胞嗜碱性粒细胞表面的FcεRI激活，并依次使SYK和BTK磷酸化，最终释放细胞因子等促炎分子，介导过敏反应的发生[20]。经体外实验证实，抑制BTK可减少人嗜碱性粒细胞中炎性介质的释放以及减少人肥大细胞中IgE介导的脱颗粒和细胞因子的产生[21]。
2.3 BTK与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）炎症小体
NLRP3炎症小体是与人类多种IL-1细胞因子活性相关的重要炎症复合物。作为正调节因子，BTK直接影响NLRP3炎症小体，进一步证实了该激酶在免疫中的关键作用[22]。BTK与NLRP3的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）相互结合，诱导了ASC寡聚化，并激活了caspase-1。使用BTK抑制剂或基因敲除BTK均能显著削弱NLRP3的激活，为相关炎症疾病的治疗提供了新的机会[23]。此外，BTK对NLRP3的酪氨酸磷酸化和IL-1β释放是必需的，前者可作为一种分子开关，对其调节有望成为一种新型的治疗策略[24]。
3. BTK抑制剂用于炎症治疗
BTK的持续异常激活会导致B细胞凋亡减慢，且易将B细胞转化为自身反应性B细胞，从而诱导B细胞淋巴瘤和炎症等相关疾病的发生和发展[25−27]。通过影响B细胞受体、Fc受体和RANK受体信号传导，BTK抑制剂可以通过抑制B细胞的激活、抗体类别转换、扩增和细胞因子产生来治疗炎症免疫性疾病。因此，除了B细胞血液恶性肿瘤之外，靶向BTK也有望成为治疗免疫系统紊乱相关疾病的有效策略之一[28−29]。目前，BTK抑制剂已在多种自身免疫性疾病和过敏等炎症性疾病中受到了广泛关注，多种适应证处于临床研究中，包括自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）、免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia, ITP）、多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）、特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）、RA、SLE、干眼综合征（Sjögren’s disease, SD）以及慢性天疱疮（pemphigus vulgaris, PV）等。此外，BTK抑制剂还在进行过敏、慢性感染和非感染性疾病的治疗研究，包括慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）、哮喘和移植物抵抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）[30]。BTK抑制剂主要靶向的是ATP结合口袋，根据其结合模式可将其分为可逆与不可逆的BTK抑制剂。本文主要介绍BTK抑制剂在各种炎症免疫性疾病中的应用研究。
3.1 可逆的BTK抑制剂
可逆BTK抑制剂主要是通过竞争性地占据BTK蛋白的ATP结合口袋，阻碍ATP与BTK的结合，从而抑制BTK磷酸化，进而阻滞其信号转导。其代表性化合物如图3所示。
2006年，CGI制药公司和Genentech公司联合开发获得了一种有效的、选择性的可逆性BTK抑制剂GDC-0834，该化合物具有良好的BTK抑制活性（IC50=2.3 nmol/L）。人全血实验结果显示，GDC-0834能够抑制B细胞中CD69分子的表达，IC50为0.38 μmol/L。此外，在小鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，GDC-0834能剂量依赖性地减弱关节肿胀[31]。而且GDC-0834在大鼠和狗中均显示出良好的药代动力学（pharmacokinetics, PK）性质和安全性[32]。然而在临床试验中，GDC-0834在人体内的PK性质并不理想，推测可能是由于分子中的酰胺键在体内易被水解为活性低的衍生物所致，最终导致GDC-0834的临床试验被迫终止。
为了提高GDC-0834的代谢稳定性，Genentech公司通过结构优化得到了fenebrutinib（GDC-0853）。该化合物对野生型 BTK及突变型 C481S、C481R、T474I、T474M 的 Ki 分别为 0.91 nmol/L及1.6，1.3，12.6 和 3.4 nmol/L [33]。Fenebrutinib可抑制人B细胞中抗IgM诱导的BTK Tyr223磷酸化（IC50=1.2 nmol/L），并降低抗IgM和CD40L诱导的B细胞增殖（IC50=1.4 nmol/L）。Fenebrutinib还能有效抑制人单核细胞中FcγR介导的TNFα释放（IC50=1.3 nmol/L）。Fenebrutinib具有良好的临床前药代动力学特性，支持每日1次的口服给药方案。体内实验数据显示，该药物在治疗类风湿关节炎和其他由B细胞或髓系细胞介导的自身免疫性疾病方面具有较大的潜力。在针对RA（NCT02833350）和SLE（NCT02908100）的Ⅱ期临床试验中，fenebrutinib显示出非常高的抗炎活性和较好的安全性[34−35]，且不会增加感染风险[36−37]。目前，fenebrutinib在MS领域也开展了一项临床Ⅲ期研究（NCT04544449）。
3.2 不可逆的BTK抑制剂
不可逆抑制剂主要通过分子中的亲电性“弹头”与靶蛋白的亲核氨基酸残基形成共价键，不可逆地改变目标蛋白的功能。由于与蛋白的结合时间延长，化合物通常具有更强的药理活性、更长的作用时间和更高的选择性等优点[38]。在BTK中，其ATP结合口袋外侧存在Cys481，该氨基酸暴露于溶剂区，易与亲核试剂发生化学反应，可作为设计不可逆BTK抑制剂时优先考虑的共价结合部位[39]。另一方面，酶谱分析发现在所有蛋白激酶中只有11个激酶在该位置存在保守的半胱氨酸，包括BLK、BTK、BMX、EGFR、ErbB2、ErbB4、ITK、JAK3、TEC、TXK和MAP2K7，因此，针对BTK Cys481进行不可逆抑制剂的设计能够保证一定的选择性[40]。图4为部分代表性的BTK共价抑制剂。
伊布替尼（ibrutinib）为吡唑并嘧啶类衍生物，是首个针对Cys481而设计的不可逆BTK抑制剂[41]，其抑制BTK的IC50达到0.5 nmol/L，在B细胞淋巴瘤DoHH2细胞中，伊布替尼能抑制BTK Tyr223的自磷酸化（IC50=11 nmol/L）以及其下游底物PLCγ2的磷酸化（IC50=29 nmol/L）。基于临床试验中的良好表现，伊布替尼于2013年2月获得FDA“突破性疗法”认证，并于2013年11月3日被FDA批准用于治疗复发/难治性MCL，成为第1个获FDA批准上市的BTK抑制剂。2016年，Sakkas等[42]发现90%以上的系统性硬化症（SSc）患者体内带有自身抗体，说明B细胞在SSc的进展中具有重要作用。2020年，Einhaus等[43]通过体外实验发现，在培养的SSc细胞中加入伊布替尼可减少IL-6、TNFα和SSc特异性的自身抗体的生成。虽然还需要更多实验验证，但该实验结果也提示BTK抑制剂具有治疗SSc的潜力。同年，Cavazzini等[44]报道了伊布替尼有望用于继发AIHA的治疗，这是一类自身抗体介导的溶血性疾病，而B细胞在自身抗体产生中发挥了重要作用。目前，一项关于伊布替尼用于治疗难治性/复发性AIHA的安全性和有效性的多中心、开放的Ⅱ期临床试验（NCT04398459）正在进行中。
Spebrutinib（CC-292, AVL-292）为嘧啶类不可逆BTK抑制剂。该化合物抑制BTK的IC50小于0.5 nmol/L，抑制B细胞增殖的IC50达到10 nmol/L。Spebrutinib对BTK同源蛋白ITK、EGFR和JAK3抑制活性弱，表现出较高的选择性。体外实验表明，spebrutinib能抑制Ramos细胞BTK Tyr223的自磷酸化（EC50 = 8 nmol/L），而对Tyr551的磷酸化无抑制作用。在胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型中，经口给予spebrutinib（3~30 mg/kg）可剂量依赖性抑制关节和足趾的肿胀度，减少足趾发红症状，缓解炎症的发展[45]。2016年，spebrutinib与免疫抑制剂甲氨蝶呤联用以评价其治疗RA的效果的临床Ⅱ期试验（NCT01975610）没有达到主要终点而终止。值得一提的是，spebrutinib是第1个处于临床研究中的用于炎症治疗的BTK抑制剂。
泽布替尼（zanubrutinib）为4,5,6,7-四氢吡唑并嘧啶类衍生物，其抑制BTK的IC50为0.3 nmol/L，抑制BTK的Tyr223自磷酸化的IC50达到1.8 nmol/L。在临床前动物实验中，泽布替尼具有良好的口服生物利用度，具有比伊布替尼更高的组织暴露量和更多的靶点占据，从而最大程度减小脱靶效应而带来的不良反应[46−47]。2019年11月14日，FDA宣布加速批准泽布替尼上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年MCL患者。除了癌症以外，泽布替尼用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的研究工作也在积极推进中。2020年6月，泽布替尼获批一项Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT04643470），旨在评估泽布替尼治疗活动性增殖型狼疮肾炎（LN）患者的安全性和有效性。2022年5月，泽布替尼获批了一项Ⅱ期、开放的临床试验（NCT05356858），用于评估泽布替尼治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者的有效性和安全性实验[48]。目前认为NMOSD与成熟B细胞产生的一种特异性水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，高达80%患者的血清AQP4-IgG阳性[49]。近年来，泽布替尼还开展了其他炎症免疫性疾病相关适应证的临床研究，包括原发性膜性肾病（NCT05707377）、ITP（NCT05214391）、AIHA（NCT05922839, NCT06021977）和IgG相关疾病（NCT04602598）。
奥布替尼（orelabrutinib, ICP-022）为吡啶类衍生物，对BTK的选择性高，其抑制BTK的IC50为1.6 nmol/L [50]。2020年12月25日，奥布替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发/难治性CLL/SLL以及复发/难治性MCL两项适应证。此外，奥布替尼正在中国及美国进行多中心、多适应证的临床试验。2023年8月开始的一项在难治性ITP患者中评价奥布替尼有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT06004856）正在进行中。目前，奥布替尼临床在研的适应证还包括复发缓解型多发性硬化症（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）和SLE（NCT05688696）。
Remibrutinib（LOU064）是一种结构新型、可口服的共价不可逆BTK抑制剂，具有较好的激酶选择性，对BTK、FcγR-induced IL8 和 anti-IgM/IL4-induced CD69的IC50分别为1.3、2.5和18 nmol/L。在大鼠胶原诱导性关节炎模型中，remibrutinib表现出显著的体内靶点占有率，其EC90为1.6 mg/kg，并具有剂量依赖性，显示出较好的治疗自身免疫性疾病的潜力。2023年8月9日，诺华宣布remibrutinib用于CSU的两项Ⅲ期临床试验（NCT05030311，NCT05032157）均达到所有主要终点和次要终点，有望成为第一个上市的用于非肿瘤适应证的BTK抑制剂。临床试验结果显示，remibrutinib治疗2周就能快速起效，迅速控制CSU患者症状；治疗12周时患者疾病有临床意义和统计学意义的改善，总体耐受性和安全性良好。目前CSU的一线治疗药物是H1受体拮抗剂类抗组胺药，然而约60%的用药患者的症状未能得到有效控制。研究表明，BTK是组胺释放的核心酶，当其自发激活时，可在CSU相关症状中发挥关键作用[51]。体内实验表明，remibrutinib与BTK的非活性构象结合，从而阻止引起瘙痒、荨麻疹/皮疹和肿胀的组胺释放，没有结合的药物则会从体内清除，减少全身暴露，降低不良反应[52]。针对中度至重度CSU患者的Ⅱ期研究结果显示，remibrutinib能够快速起效，且持效时间长，所有剂量组也展现出良好的耐受性。除此以外，remibrutinib正在进行的炎症免疫性疾病的临床试验还包括MS（NCT05147220, NCT05156281）、食物过敏（NCT05432388）和干燥综合征（NCT04035668）等免疫介导的疾病。
Rilzabrutinib（PRN1008）是一个可逆的共价BTK抑制剂，其抑制BTK的IC50为1.3 nmol/L，在激酶谱（251种激酶）测试中，rilzabrutinib显示了较好的激酶选择性。从结构上看，rilzabrutinib的二苯醚和氨基嘧啶并吡唑片段与伊布替尼相同，其特有的亲电性片段使得rilzabrutinib靶向BTK半胱氨酸的解离速率变缓。在体外洗脱化合物后 18 h，外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）中化合物与BTK结合的保留率为 （79 ± 2）%。当靶标蛋白变性后，共价结合的半胱氨酸可完全解离。体外实验表明，rilzabrutinib 可抑制抗IgM诱导的人B细胞增殖（10% 血清）和 B 细胞CD69的表达，IC50分别为 5 和 123 nmol/L [53]。2018年10月，FDA授予rilzabrutinib治疗ITP的孤儿药资格（ODD）。rilzabrutinib通过降低巨噬细胞介导的血小板破坏和减少致病性自身抗体的产生两种机制来治疗ITP[54−56]。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验获得阳性结果之后，赛诺菲已启动了一项评估rilzabrutinib治疗ITP的Ⅲ期临床试验（NCT04562766）。2020年，FDA授予rilzabrutinib治疗ITP的快速通道资格（FTD）。然而，rilzabrutinib用于治疗天疱疮（pemphigus）的临床试验（NCT03762265）因没有达到主要终点和关键次要终点已被终止[57−58]。目前，rilzabrutinib用于其他炎症免疫性疾病的临床试验，包括自身免疫性IgG4相关疾病（NCT04520451）、哮喘（NCT05104892）、AD（NCT05018806）、CSU（NCT05107115）和AIHA（NCT05002777），正在进行中。
Tolebrutinib（SAR442168, PRN2246）是一种口服有效、可透过血脑屏障的选择性BTK抑制剂，其抑制 Ramos B 细胞和 HMC 小胶质细胞增殖的IC50分别为 0.4 和 0.7 nmol/L。Tolebrutinib 可穿过血脑屏障，有效抑制从中枢神经系统分离的小胶质细胞中的BTK。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅰ期试验（NCT06106074）显示，tolebrutinib口服后迅速吸收，消除半衰期约为2 h，并且耐受性良好，所有与治疗相关的不良事件都是轻微的[59]。在2022年2月举行的美洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ACTRIMS）论坛上，赛诺菲公司公布了一项Ⅱb期临床试验（NCT03889639）的长期安全性数据。数据显示，tolebrutinib使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，其中60 mg剂量组显示出较低的年复发率且安全性良好[60]。然而，由于正在进行临床试验的患者中出现5例药物性肝损伤病例，FDA已经部分暂停了tolebrutinib的Ⅲ期临床试验（NCT04411641）。
4. 结论与展望
BTK抑制剂是一类针对B细胞发育相关酪氨酸激酶的药物，已经在治疗淋巴瘤和白血病等领域取得了显著成果。近年来，随着研究的深入，研究人员逐渐发现BTK抑制剂在炎症免疫性疾病的治疗中也显示出潜在的应用前景。
炎症免疫反应是机体对抗感染和损伤的重要保护性反应，但过度或持续的炎症反应可导致多种病理过程，如自身免疫病、过敏和慢性炎症性疾病。BTK作为一个重要的信号分子，参与调节B细胞受体和T细胞受体介导的信号传导，因此其抑制剂可以通过影响免疫细胞的功能来抑制炎症反应。多项临床研究表明，BTK抑制剂如伊布替尼和泽布替尼在治疗慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的同时，也具有显著的抗炎作用。这些药物通过抑制B细胞的活化、浸润和趋化等关键步骤，降低促炎细胞因子的产生和释放，从而改善炎症相关疾病的症状和病理变化。此外，BTK抑制剂还可以干扰炎性细胞和炎症介质的相互作用。比如在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，BTK抑制剂能够抑制B细胞的自身抗体产生，减少淋巴组织和关节的炎症反应。
虽然BTK抑制剂在炎症免疫性疾病治疗中的应用前景广阔，但也存在诸多挑战。首先，BTK抑制剂可能导致免疫抑制作用，增加感染的风险。因此，临床应用时需要更加准确地选择适合的患者群体，并进行严密的监测。此外，由于BTK在多种细胞中发挥着不同的生理功能，研究人员需要深入了解BTK信号通路在不同疾病中的调控机制，以实现个体化治疗。
综上所述，BTK抑制剂作为一类新型的炎症治疗药物，在炎症免疫性疾病的治疗中具有广阔的应用前景。随着对BTK信号通路的深入研究和临床试验的不断进行，相信将有更多的BTK抑制剂问世，并为炎症免疫性疾病的治疗带来新的选择。
-
[1] Netea MG, Balkwill F, Chonchol M, et al. A guiding map for inflammation[J]. Nat Immunol, 2017, 18(8): 826-831. doi: 10.1038/ni.3790
[2] Megha KB, Joseph X, Akhil V, et al. Cascade of immune mechanism and consequences of inflammatory disorders[J]. Phytomedicine, 2021, 91: 153712. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153712
[3] Satterthwaite AB, Witte ON. The role of Bruton’s tyrosine kinase in B-cell development and function: a genetic perspective[J]. Immunol Rev, 2000, 175: 120-127. doi: 10.1111/j.1600-065X.2000.imr017504.x
[4] Bruton OC. Agammaglobulinemia[J]. Pediatrics, 1952, 9(6): 722-728. doi: 10.1542/peds.9.6.722
[5] Conley ME, Brown P, Pickard AR, et al. Expression of the gene defect in X-linked agammaglobulinemia[J]. N Engl J Med, 1986, 315(9): 564-567. doi: 10.1056/NEJM198608283150907
[6] Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies[J]. Mol Cancer, 2018, 17(1): 57. doi: 10.1186/s12943-018-0779-z
[7] Rawlings DJ, Scharenberg AM, Park H, et al. Activation of BTK by a phosphorylation mechanism initiated by SRC family kinases[J]. Science, 1996, 271(5250): 822-825. doi: 10.1126/science.271.5250.822
[8] Baba Y, Hashimoto S, Matsushita M, et al. BLNK mediates Syk-dependent Btk activation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(5): 2582-2586. doi: 10.1073/pnas.051626198
[9] Middendorp S, Dingjan GM, Maas A, et al. Function of Bruton’s tyrosine kinase during B cell development is partially independent of its catalytic activity[J]. J Immunol, 2003, 171(11): 5988-5996. doi: 10.4049/jimmunol.171.11.5988
[10] Corneth OBJ, Klein Wolterink RGJ, Hendriks RW. BTK signaling in B cell differentiation and autoimmunity[J]. Curr Top Microbiol Immunol, 2016, 393: 67-105.
[11] Petro JB, Khan WN. Phospholipase C-gamma 2 couples Bruton’s tyrosine kinase to the NF-kappaB signaling pathway in B lymphocytes[J]. J Biol Chem, 2001, 276(3): 1715-1719. doi: 10.1074/jbc.M009137200
[12] Hashimoto A, Okada H, Jiang A, et al. Involvement of guanosine triphosphatases and phospholipase C-gamma2 in extracellular signal-regulated kinase, c-Jun NH2-terminal kinase, and p38 mitogen-activated protein kinase activation by the B cell antigen receptor[J]. J Exp Med, 1998, 188(7): 1287-1295. doi: 10.1084/jem.188.7.1287
[13] Whang JA, Chang BY. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Drug Discov Today, 2014, 19(8): 1200-1204. doi: 10.1016/j.drudis.2014.03.028
[14] Kambayashi T, Koretzky GA. Proximal signaling events in Fc epsilon RI-mediated mast cell activation[J]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119(3): 544-552;quiz 553-554.
[15] Rip J, de Bruijn MJW, Appelman MK, et al. Toll-like receptor signaling drives btk-mediated autoimmune disease[J]. Front Immunol, 2019, 10: 95. doi: 10.3389/fimmu.2019.00095
[16] Liubchenko GA, Appleberry HC, Striebich CC, et al. Rheumatoid arthritis is associated with signaling alterations in naturally occurring autoreactive B-lymphocytes[J]. J Autoimmun, 2013, 40: 111-121. doi: 10.1016/j.jaut.2012.09.001
[17] Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies[J]. Lupus, 2016, 25(8): 850-856. doi: 10.1177/0961203316643172
[18] Crofford LJ, Nyhoff LE, Sheehan JH, et al. The role of Bruton’s tyrosine kinase in autoimmunity and implications for therapy[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2016, 12(7): 763-773. doi: 10.1586/1744666X.2016.1152888
[19] Leandro MJ. B-cell subpopulations in humans and their differential susceptibility to depletion with anti-CD20 monoclonal antibodies[J]. Arthritis Res Ther, 2013, 15(Suppl 1): S3. doi: 10.1186/ar3908
[20] Dispenza MC. The use of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors to treat allergic disorders[J]. Curr Treat Options Allergy, 2021, 8(3): 261-273. doi: 10.1007/s40521-021-00286-y
[21] MacGlashan D Jr, Honigberg LA, Smith A, et al. Inhibition of IgE-mediated secretion from human basophils with a highly selective Bruton’s tyrosine kinase, Btk, inhibitor[J]. Int Immunopharmacol, 2011, 11(4): 475-479. doi: 10.1016/j.intimp.2010.12.018
[22] Weber ANR. Targeting the NLRP3 inflammasome via BTK[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 630479. doi: 10.3389/fcell.2021.630479
[23] Liu X, Pichulik T, Wolz OO, et al. Human NACHT, LRR, and PYD domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome activity is regulated by and potentially targetable through Bruton tyrosine kinase[J]. J Allergy Clin Immunol, 2017, 140(4): 1054-1067. e10.
[24] Bittner ZA, Liu X, Mateo Tortola M, et al. BTK operates a phospho-tyrosine switch to regulate NLRP3 inflammasome activity[J]. J Exp Med, 2021, 218(11): e20201656. doi: 10.1084/jem.20201656
[25] Zarrin AA, Bao K, Lupardus P, et al. Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(1): 39-63. doi: 10.1038/s41573-020-0082-8
[26] Ringheim GE, Wampole M, Oberoi K. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors and autoimmune diseases: making sense of BTK inhibitor specificity profiles and recent clinical trial successes and failures[J]. Front Immunol, 2021, 12: 662223. doi: 10.3389/fimmu.2021.662223
[27] McDonald C, Xanthopoulos C, Kostareli E. The role of Bruton’s tyrosine kinase in the immune system and disease[J]. Immunology, 2021, 164(4): 722-736. doi: 10.1111/imm.13416
[28] Brullo C, Villa C, Tasso B, et al. Btk inhibitors: a medicinal chemistry and drug delivery perspective[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(14): 7641. doi: 10.3390/ijms22147641
[29] Robak T, Witkowska M, Smolewski P. The role of bruton’s kinase inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: current status and future directions[J]. Cancers, 2022, 14(3): 771. doi: 10.3390/cancers14030771
[30] Robak E, Robak T. Bruton’s kinase inhibitors for the treatment of immunological diseases: current status and perspectives[J]. J Clin Med, 2022, 11(10): 2807. doi: 10.3390/jcm11102807
[31] Liu LC, Halladay JS, Shin Y, et al. Significant species difference in amide hydrolysis of GDC-0834, a novel potent and selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor[J]. Drug Metab Dispos, 2011, 39(10): 1840-1849. doi: 10.1124/dmd.111.040840
[32] Liu LC, di Paolo J, Barbosa J, et al. Antiarthritis effect of a novel Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor in rat collagen-induced arthritis and mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling: relationships between inhibition of BTK phosphorylation and efficacy[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1): 154-163. doi: 10.1124/jpet.111.181545
[33] Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: a potent, selective, and noncovalent bruton’s tyrosine kinase inhibitor in early clinical development[J]. J Med Chem, 2018, 61(6): 2227-2245. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b01712
[34] Cohen S, Tuckwell K, Katsumoto TR, et al. Fenebrutinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, phase II trial ( ANDES study)[J]. Arthritis Rheumatol, 2020, 72(9): 1435-1446. doi: 10.1002/art.41275
[35] Isenberg D, Furie R, Jones NS, et al. Efficacy, safety, and pharmacodynamic effects of the bruton’s tyrosine kinase inhibitor fenebrutinib (GDC-0853) in systemic lupus erythematosus: results of a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheumatol, 2021, 73(10): 1835-1846. doi: 10.1002/art.41811
[36] Chan P, Yu J, Chinn L, et al. Population pharmacokinetics, efficacy exposure-response analysis, and model-based meta-analysis of fenebrutinib in subjects with rheumatoid arthritis[J]. Pharm Res, 2020, 37(2): 25. doi: 10.1007/s11095-019-2752-y
[37] Geladaris A, Torke S, Weber MS. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in multiple sclerosis: pioneering the path towards treatment of progression [J]? CNS Drugs, 2022, 36(10): 1019-1030.
[38] Liu QS, Sabnis Y, Zhao Z, et al. Developing irreversible inhibitors of the protein kinase cysteinome[J]. Chem Biol, 2013, 20(2): 146-159. doi: 10.1016/j.chembiol.2012.12.006
[39] Xing L, Huang A. Bruton’s TK inhibitors: structural insights and evolution of clinical candidates[J]. Future Med Chem, 2014, 6(6): 675-695. doi: 10.4155/fmc.14.24
[40] Leproult E, Barluenga S, Moras D, et al. Cysteine mapping in conformationally distinct kinase nucleotide binding sites: application to the design of selective covalent inhibitors[J]. J Med Chem, 2011, 54(5): 1347-1355. doi: 10.1021/jm101396q
[41] Schwarzbich MA, Witzens-Harig M. Ibrutinib[J]. Recent Results Cancer Res, 2014, 201: 259-267.
[42] Sakkas LI, Bogdanos DP. Systemic sclerosis: new evidence re-enforces the role of B cells[J]. Autoimmun Rev, 2016, 15(2): 155-161. doi: 10.1016/j.autrev.2015.10.005
[43] Einhaus J, Pecher AC, Asteriti E, et al. Inhibition of effector B cells by ibrutinib in systemic sclerosis[J]. Arthritis Res Ther, 2020, 22(1): 66. doi: 10.1186/s13075-020-02153-8
[44] Cavazzini F, Lista E, Quaglia FM, et al. Response to ibrutinib of refractory life-threatening autoimmune hemolytic anemia occurring in a relapsed chronic lymphocytic leukemia patient with 17p deletion[J]. Leuk Lymphoma, 2016, 57(11): 2685-2688. doi: 10.3109/10428194.2016.1154955
[45] Evans EK, Tester R, Aslanian S, et al. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2013, 346(2): 219-228. doi: 10.1124/jpet.113.203489
[46] Gehringer M, Laufer SA. Emerging and re-emerging warheads for targeted covalent inhibitors: applications in medicinal chemistry and chemical biology[J]. J Med Chem, 2019, 62(12): 5673-5724. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01153
[47] Tam C, Grigg AP, Opat S, et al. The BTK inhibitor, bgb-3111, is safe, tolerable, and highly active in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies: initial report of a phase 1 first-in-human trial[J]. Blood, 2015, 126(23): 832. doi: 10.1182/blood.V126.23.832.832
[48] Tian DC, Li ZX, Yuan M, et al. Incidence of neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) in China: a national population-based study[J]. Lancet Reg Health West Pac, 2020, 2: 100021. doi: 10.1016/j.lanwpc.2020.100021
[49] Bennett JL, O’Connor KC, Bar-Or A, et al. B lymphocytes in neuromyelitis optica[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015, 2(3): e104. doi: 10.1212/NXI.0000000000000104
[50] Zhang B, Zhao RB, Liang RX, et al. Abstract CT132: Orelabrutinib, a potent and selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor with superior safety profile and excellent PK/PD properties[J]. Cancer Res, 2020, 80(16_Supplement): CT132. doi: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT132
[51] Bernstein JA, Maurer M, Saini SS. BTK signaling - a crucial link in the pathophysiology of chronic spontaneous urticaria[J]. J Allergy Clin Immunol, 2023, S0091-S6749(23): 02460-0.
[52] Angst D, Gessier F, Janser P, et al. Discovery of LOU064 (remibrutinib), a potent and highly selective covalent inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase[J]. J Med Chem, 2020, 63(10): 5102-5118. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01916
[53] Hill RJ, Bradshaw JM, Bisconte A, et al. Preclinical characterization of PRN1008, a novel reversible covalent inhibitor of BTK that shows efficacy in a RAT model of collagen-induced arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2): 216-217. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.6774
[54] Cooper N, Ghanima W. Immune thrombocytopenia[J]. N Engl J Med, 2019, 381(10): 945-955. doi: 10.1056/NEJMcp1810479
[55] Efficace F, Mandelli F, Fazi, et al. Health-related quality of life and burden of fatigue in patients with primary immune thrombocytopenia by phase of disease[J]. Am J Hematol, 2016, 91(10): 995-1001. doi: 10.1002/ajh.24463
[56] Langrish CL, Bradshaw JM, Francesco MR, et al. Preclinical efficacy and anti-inflammatory mechanisms of action of the bruton tyrosine kinase inhibitor rilzabrutinib for immune-mediated disease[J]. J Immunol, 2021, 206(7): 1454-1468. doi: 10.4049/jimmunol.2001130
[57] Murrell DF, Patsatsi A, Stavropoulos P, et al. Proof of concept for the clinical effects of oral rilzabrutinib, the first Bruton tyrosine kinase inhibitor for pemphigus vulgaris: the phase II BELIEVE study[J]. Br J Dermatol, 2021, 185(4): 745-755. doi: 10.1111/bjd.20431
[58] Drucker AM, Shear NH. Bruton tyrosine kinase inhibition warrants further study for pemphigus[J]. Br J Dermatol, 2021, 185(4): 691-692. doi: 10.1111/bjd.20623
[59] Owens TD, Smith PF, Redfern A, et al. Phase 1 clinical trial evaluating safety, exposure and pharmacodynamics of BTK inhibitor tolebrutinib (PRN2246, SAR442168)[J]. Clin Transl Sci, 2022, 15(2): 442-450. doi: 10.1111/cts.13162
[60] Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol, 2021, 20(9): 729-738. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00237-4
下载:
计量
- 文章访问数: 412
- HTML全文浏览量: 57
- PDF下载量: 53
