Effects of pharmaceutical excipients on drug supersaturation in amorphous solid dispersions
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摘要:
采用无定形固体分散体（amorphous solid dispersion, ASD）技术，可以将晶态的难溶药转变为高能量的无定形态，在胃肠道内形成具有动力学优势的药物过饱和溶液，有效提高其口服生物利用度。作为ASD的重要组成部分，药用辅料在很大程度上影响药物过饱和。因此，总结各类药用辅料对药物过饱和溶液的影响并明确其机制，对ASD的研发具有重要意义。本文综述了聚合物、小分子辅料以及多孔材料对ASD溶解后所形成药物过饱和溶液的影响，重点介绍了各类药用辅料对药物过饱和溶液的作用机制，为ASD处方中药用辅料的合理选择提供了理论指导。
Abstract:Using the amorphous solid dispersion (ASD) technology, poorly water-soluble drugs can be formulated into high-energy amorphous forms. After oral administration, a kinetic supersaturated solution is formed in the gastrointestinal tract, and oral bioavailability is thus effectively improved. As important components of ASDs, pharmaceutical excipients affect the supersaturation of ASDs. Therefore, it is significant to clarify the effects of various types of pharmaceutical excipients on the supersaturated solutions for the development of ASDs. This paper reviews the effects of polymers, small-molecule excipients, and porous materials on the supersaturated solutions formed after dissoptlution of ASD with an emphasis on the mechanisms of various types of pharmaceutical excipients on the supersaturated solutions, providing theoretical guidance for the rational selection of medicinal excipients in the development of ASDs.
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据统计，约40%上市药物和近90%候选药物表现出较差的水溶解度，导致生物利用度低、临床治疗效果不理想 [1]。近年来，过饱和药物递送系统（supersaturated drug delivery systems，SDDSs）因其独特的增溶及促渗优势被制剂研究者广泛关注。SDDSs可以将难溶药以高能状态分散，使其在胃肠液内形成过饱和溶液，以增强游离药物分子的被动扩散、提高肠细胞透过率，从而提高口服生物利用度。基于这一理念，已发展了纳米晶 [2]、环糊精包合物 [3]、聚合物胶束 [4]、共晶混合物 [5]和无定形固体分散体 [6]（amorphous solid dispersion，ASD）等多种制剂策略。其中，ASD技术最为常用，它是指将药物以无定形状态均匀分散在聚合物中所形成的体系，通常可以采用熔融法、溶剂法等多种方法制备 [7]。由于ASD技术增溶效果显著、制备工艺简单且易于工业化，目前已被广泛应用于难溶药的开发。
形成药物过饱和是ASD有效提高难溶药溶解度和溶出速率的关键。从热力学角度分析，形成过饱和后，药物分子处于高能态，具有高于晶态药物的化学能，因此存在向平衡态转移的重结晶倾向。研究者通常采用“弹簧-降落伞”模型来解释这一过程（图1） [8]：难溶药晶体粉末在缓慢溶解后达到平衡溶解度（equilibrium solubility, Seq）；无定形药物溶出后快速达到过饱和状态，但是，过饱和状态无法维持，导致药物溶解度急剧下降至Seq，发生重结晶。如何保证溶解优势的同时避免药物重结晶、维持过饱和状态，是ASD研究领域的重要科学问题。在过饱和溶液中，药物重结晶包括成核和晶体生长两个步骤 [9]：首先，药物分子从无序的无定形状态重新排列，形成有序的药物分子簇，当尺寸大于临界成核半径时形成晶核；随后，当晶核的数量达到临界值时，晶体尺寸逐渐生长变大，破坏药物过饱和 [10]。有研究表明，向ASD体系内引入特定的药用辅料（如聚合物、小分子辅料和多孔材料等），可以在较长时间内维持药物过饱和状态，从而有效提高口服吸收率 [11]。因此，筛选合适的药用辅料，促进并延长ASD的药物过饱和是十分必要的。
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Figure 1. A schematic diagram illustrating the “spring and parachute” model in the process of supersaturation Seq represents equilibrium solubility药用辅料在药物过饱和过程中发挥了重要作用。药用辅料既可以提高药物过饱和度、加快过饱和溶液形成，也可以抑制药物结晶的成核和生长，延长过饱和维持时间。近年来，也有药用辅料破坏药物过饱和的相关报道 [12−13]。因此，合理选择药用辅料是药物过饱和产生和维持的关键，也是决定难溶药口服生物利用度的关键。因此，本文剖析了药用辅料对药物过饱和形成与维持的作用，并对各类药用辅料的作用机制进行了归纳，为ASD开发过程中药用辅料的合理选择提供了充足的理论依据和科学指导。
1. 药用辅料对药物过饱和形成的影响
ASD溶出所形成的过饱和溶液会在肠腔两侧产生浓度差，这是促进游离药物分子被动扩散、提高难溶药口服吸收的关键。因此，明确药用辅料与药物过饱和形成之间的关系，对难溶药ASD的开发至关重要。
1.1 药用辅料促进药物过饱和形成
1.1.1 聚合物与难溶药的分子间相互作用
聚合物是ASD体系的重要组成。亲水性聚合物和pH依赖性聚合物是ASD研究中最常用的两类聚合物。
亲水性聚合物可以与难溶药形成氢键等分子间相互作用，从而显著改善ASD体系的溶解性能。聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone, PVP）是ASD领域广泛应用的亲水性聚合物，其分子结构中的内酰胺结构单元可以作为氢键受体，与难溶药中的羟基、羧基以及胺基等氢键供体形成氢键，改善溶出。Budiman等 [14]通过红外光谱实验发现，α-倒捻子素的羟基与PVP的羰基形成了较强的氢键，使药物的润湿性得到改善，从而将溶解度提高了67.6倍，并显著提高了溶出度。另外，He等 [15]通过拉曼光谱和红外光谱证实，PVP的羰基与姜黄素的酚羟基以及烯醇羟基之间形成的氢键是显著提高药物水溶解度和溶出速率的根本原因。此外，羟丙基甲基纤维素（HPMC） [16]、聚乙二醇 [17]等亲水性聚合物也可以促进药物过饱和的形成。
pH依赖性聚合物的溶解度会随着介质pH的变化而发生改变。在特定的酸碱度条件下，pH依赖性聚合物会与难溶药产生较强的离子键，促进药物溶出。聚丙烯酸[poly (acrylic acid), PAA]是一类常见的溶解度pH依赖的聚合物，其分子结构中的羧酸基团使其具有易溶于碱性溶液的性质。Guzmán等 [18]研究表明，随着pH的增加，PAA的羧基基团与卡马西平的酰胺基团形成了离子键、氢键，显著提高了药物的溶解度，且溶出速率相比晶态药物提高了4倍。Eudragit®E是一种含有2-二甲基胺基乙基酯侧链的甲基丙烯酸酯共聚物，溶解度具有pH依赖性。据报道，在模拟胃液中，磷酸地塞米松的磷酸基团与Eudragit®E100的二甲基胺基之间可以形成离子键，从而表现出3倍的溶出速率 [18]。此外，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（hypromellose acetate succinate, HPMCAS） [19]、Eudragit®S以及Eudragit®L [20]等聚合物的溶解度也具有pH依赖性，可以通过与药物形成离子键加速过饱和形成。
1.1.2 小分子辅料对ASD体系的影响
除聚合物外，处方中加入小分子辅料也可以优化ASD的溶解性质。根据难溶药的性质，针对性地向处方中添加表面活性剂、有机酸/碱或糖醇类小分子辅料，可以有效促进ASD形成药物过饱和溶液。
表面活性剂可以通过增强体系内分子间相互作用促进ASD形成药物过饱和溶液，实现溶解度和溶出速率的增长。Saboo等 [21]发现，D-α-生育酚聚乙二醇1
000 琥珀酸酯（D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS）的加入，可以显著增强非洛地平与PVPVA间的相互作用，从而阻碍药物在溶出界面上富集，实现了药物和聚合物的同步溶解，使药物溶出速率提高3000 倍。França等 [22]在氯噻酮ASD中加入十二烷基硫酸钠，促进了氯噻酮和Soluplus®之间氢键的形成，加快了药物的溶解，15 min内溶出量超80%。有机酸/碱可以通过调节微环境的pH，提高pH依赖性难溶药的溶解度。Fung等[23]在以PVP为聚合物的酮康唑ASD中，加入乙二酸、柠檬酸、琥珀酸以及酒石酸等小分子有机酸，显著降低了药物在溶出过程中所形成的扩散层的pH，使弱碱性药物酮康唑离子化程度明显增加，进而提高了溶出。红外光谱和介电谱实验证明 [24]，上述有机酸小分子可以与酮康唑形成较强的离子键、氢键，促进药物分子的快速溶出。其中，酒石酸效果最为显著，将晶态药物的溶出速率提高了23倍 [25]。对应地，在弱酸性药物ASD中加入有机碱也能够促进过饱和溶液的形成。在以HPMCAS为聚合物的替米沙坦ASD中，加入葡甲胺可将其溶出度提高4倍 [26]。
糖醇类小分子也可以促进过饱和溶液的形成，提高药物的溶解性能。Semjonov等 [27]向吲哚美辛ASD中引入木糖醇后，其润湿性明显增强，pH 6.8下的溶出速率也提高了50倍。除此之外，山梨糖醇的羟基通过与难溶药胡椒碱的羰基形成氢键，将其2 h内的溶出量提高了10倍 [28]。
因此，选择合适的小分子作为ASD的药用辅料有助于提高难溶药的溶出。
1.1.3 多孔材料对难溶药的分散作用
近年来，也有多孔材料用于ASD的报道。其中，多孔二氧化硅因生物相容性好、孔径可调、密度低等优点而备受关注 [29]。Takeuchi等 [30]采用喷雾干燥法，以多孔二氧化硅为载体制备了吲哚美辛ASD，通过扫描电镜观察和粉末X射线衍射分析，证明了吲哚美辛在多孔二氧化硅中以无定形状态高度分散，显著提高了溶出度。另外，Planinšek等 [31]将卡维地洛以无定形形式分散在介孔二氧化硅中，将其溶出速率提高了4倍。此外，也有多孔淀粉提高药物溶出的报道。Yan等 [32]以多孔淀粉为载体，制备了淫羊藿总黄酮ASD，使其溶出速率提高了1.5倍。此外，壳聚糖 [33]、硅酸钙 [34]以及硅藻 [35]等多孔材料也可以显著提高难溶药的分散程度，从而提高溶解度和溶出速率。
1.2 药用辅料抑制药物过饱和形成
1.2.1 聚合物胶凝化
HPMC常用来抑制ASD中难溶药的重结晶，维持药物过饱和。然而，HPMC具有大量羟基，易与水分子形成氢键，同时其遇水溶胀后具有一定的黏度。因此，以HPMC为聚合物的ASD溶出时往往会形成凝胶层，并且随着水分子的渗入，凝胶层不断膨胀、增厚。此时，ASD内的药物由快速溶出转变为较慢的骨架溶蚀，严重阻碍了药物的释放。Zhang等 [36]发现以HPMC为聚合物的ASD片释放缓慢，其原因在于HPMC的凝胶层阻止了水分子的渗透，导致片剂内部药物的溶出受限。Takano等 [37]研究发现，以HPMC为聚合物的伊曲康唑ASD片溶出度降低，且不崩解。这是由于片剂表面形成了HPMC凝胶层，阻碍了药物的快速溶出。因此，在以HPMC为聚合物的ASD片研发中，需要加入崩解剂以抑制胶凝，增加药物的溶出速率 [38−39]。
1.2.2 小分子辅料破坏ASD体系的相互作用
作为固体制剂的中间体，ASD后续会被加工为片剂、胶囊剂等最终剂型。为改善ASD的粉体学性质，常常需要加入小分子辅料。然而，一些小分子辅料会干扰难溶药和聚合物之间的相互作用，破坏药物过饱和。硬脂酸镁是片剂生产中的常用辅料，具有助流、润滑和抗黏作用。因此，在ASD片剂的制备过程中通常添加硬脂酸镁以改善物料流动性、降低出片力、避免黏冲。然而，微量水分的存在结合剧烈的加工条件，硬脂酸镁会使盐酸盐的药物通过固相反应转化为游离碱 [40−41]，破坏聚合物与药物间的相互作用，导致硬脂酸和药物游离碱结晶析出。Démuth等 [42]研究发现，与ASD粉末相比，伊曲康唑ASD片剂溶出降低，这很可能是由于药物与硬脂酸镁形成了不溶性的硬脂酸沉淀，阻碍了药物释放。同时，在以HPMCAS等酸性聚合物为载体的ASD中，硬脂酸镁的存在可能会扰乱药物-聚合物间的相互作用，导致药物溶出明显降低 [43]。因此，在制备ASD时，应谨慎使用硬脂酸镁。
2. 药用辅料对药物过饱和维持的影响
延长过饱和维持时间，可以延长药物在胃肠道内的吸收时间，对难溶药的口服吸收至关重要。药用辅料可以抑制过饱和溶液内药物晶体的成核和生长（图2），从而提高ASD的生物利用度。
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Figure 2. Effects of pharmaceutical excipients on the maintenance of supersaturated solutions2.1 药用辅料抑制晶体成核维持药物过饱和
2.1.1 聚合物的黏度与抗塑化作用
聚合物可以通过增加过饱和溶液的黏度，对药物晶体成核产生抑制作用。聚合物相对分子质量较大，链段间自由体积较小，且存在较为复杂的相互作用力，所以其水溶液具有较高的黏度。高黏度的过饱和溶液会阻碍药物分子碰撞，从而抑制药物成核。Miller等 [44]对比了不同黏度的PVP、HPMC和HPMCP，发现随着聚合物黏度的升高，抑制药物成核的作用显著增强，这可能是由于聚合物在溶液中的空间阻碍作用。聚合物还通过在药物分子周围形成类似凝胶的结构，降低药物扩散速率、减少药物分子碰撞，从而抑制药物的成核。Ueda等 [45]采用动力学模拟和核磁共振氢谱技术，对HPMCAS为载体的氯噻酮ASD进行了分析，发现聚合物与药物发生了局部结合，形成了类似凝胶的结构，有效抑制了药物的成核。Hanada等 [46]的研究同样表明，HPMC E50通过局部的凝胶化实现了较强的成核抑制作用。
另一方面，聚合物较强的抗塑化作用也会明显抑制药物成核。ASD的塑性是指体系的分子流动性，与玻璃化转变温度（glass transition temperature, Tg）成反比。当温度处于Tg以下时，药物分子的流动性较差，塑性较低，处于“冻结态”且较为稳定 [47]；而当温度超过Tg时，药物分子流动性较强，塑性较高，极易碰撞成核。Kawakami等 [48]选择了12种药物，研究了无定形药物在不同温度水溶液中的结晶趋势，发现当达到Tg以上时，大部分药物都会产生快速的结晶。因此，Tg与ASD的稳定性具有较强相关性，提高体系的Tg是抑制药物成核的重要手段。高Tg聚合物可以通过抗塑化作用有效提高ASD体系的整体Tg，从而实现对药物成核的抑制。Xie等 [49]考察了PVP、HPMC和HPMCAS等聚合物对塞来昔布过饱和行为的影响。结果表明，纯无定形塞来昔布在5 min内开始成核，而ASD内药物的成核时间被明显延长。PVP类聚合物可以将成核时间延长至1~2 h，纤维素类聚合物抑制药物成核的能力更强，直至8 h未见晶核产生，这是由于其具有较高的Tg显著降低了药物的分子流动性。
2.1.2 小分子辅料对难溶药的稳定作用
小分子辅料可以提高药物的成核活化能来延缓晶体的成核，从而辅助聚合物抑制药物成核。其中，表面活性剂具有独特的优势。Li等 [50]评价了13种不同类型的胆盐对过饱和体系的作用，发现大多数胆盐能够抑制药物的成核，但其抑制效果与胆盐的结构有关。分子动力学模拟表明，胆盐的疏水区域易与难溶药产生疏水作用、范德华力、氢键等分子间相互作用。进一步地，Chen等 [51]提出表面活性剂与药物间的作用强度与其分子结构有关。具有大量疏水基团的表面活性剂（如曲拉通X100、牛磺胆酸钠等）其分子链缺少柔性，不能作为成核的模板，对成核具有更好的抑制作用。此外，Harmon等 [52]发现，TPGS对安塞曲匹具有“疏水捕获”作用，通过疏水作用力TPGS高度富集于无定形安塞曲匹表面，从而防止药物快速成核。
2.2 药用辅料抑制晶体生长维持药物过饱和
2.2.1 聚合物的晶体表面吸附作用
聚合物可以吸附在晶体表面，抑制结晶增长。聚合物对晶体表面吸附作用的强弱取决于聚合物、药物以及溶剂之间的相互作用：当聚合物与药物之间的作用力强于与溶剂的作用力时，聚合物倾向于吸附在晶体表面形成一层屏障，从而改变晶体-溶液界面的性质、降低溶液中药物分子扩散到晶体表面的速率，最终对药物晶体生长产生显著的抑制作用。Schram等 [53]考察了聚合物种类对非洛地平晶体生长速率的影响。结果表明，聚合物的疏水性及构象是晶面吸附的主要影响因素。中等疏水聚合物的吸附效果是高亲水或高疏水聚合物的2~3倍，具有更强的晶体生长抑制效果。此外，聚合物的构象会影响晶面覆盖率，是影响晶体生长抑制的另一个关键因素。原子力显微镜结果显示，HPMCAS吸附在药物晶体上的构象随pH而发生改变：pH为3时，聚合物呈缠绕的球状；pH为6.8时，HPMCAS平铺在晶体表面。由于均匀平铺的构象使HPMCAS对药物晶体的表面覆盖率更高，因此其晶体生长的抑制效果更佳。值得注意的是，药物的晶型同样会对聚合物的吸附产生影响。Zhang等 [54]发现，PVPVA64和HPMCAS对伊曲康唑Ⅱ型晶体生长的抑制作用要强于Ⅰ型晶体。这主要是由于聚合物在Ⅱ型晶体表面具有更高的晶液界面自由能，从而产生更强的吸附作用，抑制了Ⅱ型晶体生长。
2.2.2 小分子辅料与难溶药的分子间相互作用
小分子辅料通过与难溶药分子间产生相互作用，抑制药物结晶的生长。目前，表面活性剂是ASD中最常用的小分子辅料。Pui等 [55]向尼莫地平-PVP ASD中引入牛磺胆酸钠后，发现牛磺胆酸钠通过疏水作用将药物包裹在其疏水中心，从而增强了药物的表观溶解度，并在溶出过程中表现出较强的晶体生长抑制作用。Yang等 [56]采用核磁共振氢谱分析了添加不同种类表面活性剂的利托那韦ASD溶液，发现司盘类表面活性剂通过疏水作用与药物结合，从而抑制了药物的结晶生长。此外，氨基酸类小分子由于具有良好的水溶性，同样可以作为ASD的辅料。França等 [57]比较了右旋甲硫氨酸、天门冬氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸和色氨酸等五种氨基酸对灰黄霉素ASD结晶速率的影响，发现色氨酸通过与药物产生强氢键相互作用有效地抑制了灰黄霉素结晶的生长。
2.2.3 多孔材料的孔道限制作用
与常规的聚合物、小分子辅料等药用辅料不同，多孔材料多为刚性固体，不易变形。在制备ASD的过程中，药物会高度分散在多孔材料的孔隙中。溶出后，多孔材料的纳米级孔道会对药物分子产生空间限制作用，抑制其迁移，使药物无法有序排列，从而有效地抑制药物晶体的生长 [58]。Planinšek等 [31]发现，通过在多孔二氧化硅中载入卡维地洛，可显著提高药物过饱和度和持续时间。Numpilai等 [59]探究了二氧化硅的孔隙特性，并探究了二氧化硅的孔径对布洛芬的负载能力和释放行为的影响。结果表明，随着孔径的增加，药物的释放速率明显加快，并展现出了较好的过饱和维持作用。但是，多孔材料孔径过大可能会降低其晶体生长抑制作用，导致药物过饱和维持能力减弱 [60]。因此，通过将药物分散在合适孔径的多孔材料中，可以抑制晶体生长，进而维持过饱和。
2.3 药用辅料破坏药物过饱和
2.3.1 表面活性剂的竞争吸附
表面活性剂具有两亲性，其疏水部分易于吸附在难溶药上，导致药物成核活化能降低，成核速率和晶体生长速率提高，最终诱发去过饱和。Mah等 [61]发现，加入吐温80、泊洛沙姆407等表面活性剂后，吲哚美辛ASD重结晶速度加快。这是因为表面活性剂可以与聚合物竞争药物分子表面，抵消聚合物的结晶抑制作用，最终导致药物从过饱和溶液中快速沉淀。除此以外，表面活性剂还可以与聚合物形成团簇，导致药物可利用的聚合物分子数量减少，降低聚合物抑制药物结晶的能力。de Martins等 [62]发现胆酸钠会附着在羟丙基纤维素的侧链上，形成聚集团簇，破坏羟丙基纤维素的结晶抑制能力。因此，ASD处方中应谨慎使用表面活性剂。
2.3.2 低Tg辅料提高分子迁移率
引入低Tg辅料会增加ASD体系的整体分子迁移率，导致稳定性下降，从而破坏药物过饱和状态。
相对于其他亲水性聚合物，聚氧乙烯（polyethylene oxide, PEO）Tg较低，仅为67 ℃。Shi等 [63]研究发现，在无定形灰黄霉素中加入3%的PEO，可使灰黄霉素的晶体生长速率增大近2个数量级，大大缩短了药物过饱和时间。液体动力学实验结果表明，由于PEO的塑化作用，体系α-弛豫时间缩短，分子迁移率增加。除了提高整体分子迁移率外，PEO也会提高局部药物分子的迁移率。Zhang等 [64]考察了PEO对灰黄霉素ASD结晶动力学的影响。在加入PEO后，灰黄霉素的晶体生长速率显著加快。在一定温度下，灰黄霉素的晶体生长速率随着PEO加入量的增加而增加，但当PEO质量分数高于10%时，PEO的加速效应达到平台期。拉曼光谱结果表明，在平台期时，随着PEO浓度的增加，晶体生长前沿的PEO局部浓度保持不变。这表明灰黄霉素的晶体生长速率主要由晶体生长前沿的PEO局部浓度控制。此外，PEO对多晶型药物的生长具有选择性。研究表明，3%的PEO可以显著提高γ型和α型吲哚美辛的晶体生长速率，但相同含量的PEO对δ型吲哚美辛晶体的生长几乎没有影响 [63]。而且，PEO在γ和α型吲哚美辛的生长前沿富集，但δ吲哚美辛无此现象 [65]。
此外，低Tg表面活性剂作为增塑剂，也会通过提高分子迁移率影响ASD体系的稳定性。Yao等 [66]的研究表明，添加10%的吐温80、司盘80和泊洛沙姆407等4种低Tg非离子型表面活性剂，均可显著提高无定形硝苯地平的晶体成核和生长速率。Kapourani等 [67]研究表明，TPGS在阿瑞匹坦ASD中的增塑效应，显著增加了药物晶体生长速率。差示扫描量热仪的测定结果表明非离子型表面活性剂作为增塑剂降低了体系的Tg，进而促进了药物过饱和体系的重结晶。因此，在ASD处方筛选的过程中，要避免低Tg辅料的引入，从而保证ASD体系的药物过饱和稳定性。
目前，ASD开发仍面临药用辅料种类不足、对ASD体内药物过饱和作用机制不明确等问题。因此，未来的研究应当从开发新辅料着手，阐明药用辅料影响ASD体内过饱和的机理，助力ASD产品的研发。
3. 总 结
ASD技术是提高难溶药水溶性的有效手段之一。然而，ASD是热力学亚稳定体系，遇水后会转变为动力学上高能的药物过饱和态，易发生重结晶。药用辅料可以有效维持过饱和，抑制重结晶，进而有效提高难溶药的口服生物利用度，对开发高质量的ASD产品具有重要意义。
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Figure 1. A schematic diagram illustrating the “spring and parachute” model in the process of supersaturation Seq represents equilibrium solubility
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