Drug delivery strategies and clinical research progress for encephalopathy
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摘要:
血脑屏障的存在限制了药物的脑内有效递送，导致脑病疗效不佳，难以满足患者的临床需求。近年来，基于优效给药途径和新型递药系统等策略开发的创新制剂，能够突破血脑屏障的桎梏，显著提升药物的入脑效率及降低外周不良反应的发生率，为患者带来重大治疗意义。本文对脑病用药在临床研究中存在的关键问题进行分析，详尽综述了脑病治疗领域内全球创新药物制剂的发展及研发策略，并展望未来治疗策略的应用前景，以期为新一代药物研发提供新思路和方法。
Abstract:The blood-brain barrier in humans significantly restricts the effective delivery of drugs into the brain, resulting in poor therapeutic efficacy and difficulty in brain disease management. In recent years, innovative strategies and novel preparations have been studied and developed in order to circumvent the blood-brain barrier, achieve efficient drug entry into the brain, minimize the incidence of peripheral adverse effects, and bring significant therapeutic outcomes to patients. This review summarizes some key development strategies for treating encephalopathy, to provide some insights for the development of the next generation of drugs.
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随着全球人口老龄化日益加剧，患有中枢神经系统疾病的人数逐年上升，严重危害人类的生命健康。然而，用于治疗中枢神经系统重大疾病的药物在研发过程中却面临诸多挑战，其中血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）作为主要生理障碍导致的脑内递送限制问题亟需解决。BBB微血管内皮细胞之间存在紧密连接、黏附连接，以及外排泵系统等密集结构，具有高度的选择渗透性。BBB严格控制营养物质和氧气的运输并阻碍有害物质进入脑内，在维持脑内微环境的稳态等方面发挥重要作用，但同时也限制了超过98%小分子以及几乎100%大分子药物向脑内自由扩散[1]。目前，虽然很多脑病用药能够进入临床试验，但大部分药物都因疗效不佳而未能获得批准上市。据统计，脑病用药的临床转化率仅为8.2%，远低于抗感染药物（23.9%）、骨骼肌肉类药物（20.4%）以及肿瘤免疫药物（19.3%）[2]。
针对上述挑战，欧美国家自2005年起陆续开展针对脑部疾病的科学研究计划，中国“十四五”国家计划也将“脑科学与类脑研究”列入七大科技前沿领域攻关项目之一，旨在促进类脑科学技术的发展和脑内疾病的诊断和治疗[3]。目前，全球脑科学研究计划已取得了重大进展，成功改进对人脑结构和功能的认知以及药物制剂技术的发展。近年来，可绕过BBB将药物直接递送入脑并避免肝脏首过效应的优效给药途径，或者提高药物跨越BBB效率的新型递药系统已受到广泛研究与关注，能够有效解决现有治疗药物存在的脑内药量不足、生物利用度低、（全身）不良反应发生率高、患者依从性差等问题。基于此，本文结合相关临床案例，对药物治疗脑内重大疾病的临床难点及针对性的研发策略进行综述，为脑病用药创新制剂的开发提供一定的参考。
1. 基于优效给药途径的脑病治疗药物研发策略
若药物跨越BBB效率低或生物利用度低，临床上常采用增加给药剂量的方式提高药物入脑量，但同时也造成了较强的外周不良反应。治疗药物缺乏选择性，不仅会导致到达脑部病灶的药物无法达到有效剂量，造成疗效不佳，还会在脑内脱靶部位蓄积进而产生不良反应[4]。优化给药路径可提高药物入脑效率，降低全身不良反应发生的风险，主要包含非侵入性给药和侵入性局部给药两种方式（图1）。非侵入性给药是通过黏膜或皮肤给药，药物经渗透入血进入体循环或通过特殊途径实现脑内富集。侵入性局部给药则是一种采用手术干预等手段促使药物绕过BBB直接进入脑部发挥脑内局部治疗作用的给药方式。
1.1 非侵入性给药途径
1.1.1 鼻黏膜给药途径
鼻腔具有独特的生理结构，高度血管化的呼吸区黏膜可使药物快速渗透入血，避免肝脏首过效应；药物还可通过嗅神经和三叉神经绕过BBB直接入脑，显著提高药物的脑内生物利用度[5]。目前已有多款脑靶向鼻用制剂上市（表1），其中以治疗偏头痛的品种最多。据统计，全球约有10.4亿人患有偏头痛，常规的治疗方法为口服片剂，但在临床应用过程中存在生物利用度低、起效慢等问题，且偏头痛发作时常伴随恶心、呕吐等不良反应，极大地限制了口服片剂在临床治疗急性偏头痛中的应用[6]。而经鼻给药可有效解决口服疗法存在的问题，成为治疗急性偏头痛的一大重要研究方向。2023年3月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准了由Pfizer制药公司生产的Zavzpret上市，是全球第1个用于治疗成人有或无先兆急性偏头痛的第3代小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂鼻用喷雾剂。Zavzpret的辅料仅含有作为缓冲体系的盐酸、氢氧化钠、琥珀酸以及作为渗透压调节剂的葡萄糖，递送装置则采用单剂量鼻腔给药装置。2023年Pfizer制药公司发表了其临床Ⅲ期关键性试验结果（NCT04571060）。结果显示，给药15 min，Zavzpret即可有效缓解偏头痛，同时在临床试验中也表现出良好的药物耐受性和安全性。
表 1 临床脑病用药的鼻用制剂活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发企业 上市地区 盐酸右美托咪定 特美定 2024 术前镇静 鼻用喷雾剂 四川普锐特 中国 盐酸右美托咪定 艾倍美 2023 术前镇静 鼻用喷雾剂 上海恒瑞 中国 盐酸扎维吉泮 Zavzpret 2023 偏头痛 鼻用喷雾剂 Pfizer 美国 盐酸纳美芬 Opvee 2023 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Indivior 美国 盐酸纳洛酮 Rextovy 2023 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Amphastar 美国 盐酸纳洛酮 Kloxxado 2021 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Hikma 美国 地西泮 Valtoco 2020 癫痫 鼻用喷雾剂 Neurelis 美国 盐酸艾司氯胺酮 Spravato 2019 重度抑郁症 鼻用喷雾剂 Janssen 美国 咪达唑仑 Nayzilam 2019 癫痫 鼻用喷雾剂 UCB 美国 甲磺酸双氢麦角胺 Trudhesa 2019 偏头痛 鼻用喷雾剂 Impel 美国 舒马曲坦 Tosymra 2019 偏头痛 鼻用喷雾剂 Tonix Meds 美国 琥珀酸舒马曲坦 Onzetra Xsail 2016 偏头痛 鼻用粉雾剂 Optinose 美国 盐酸纳洛酮 Narcan 2015 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Adapt 美国 佐米曲坦 Zomig 2013 偏头痛 鼻用喷雾剂 Amneal 美国 舒马曲坦 Imitrex 1999 偏头痛 鼻用喷雾剂 GSK 美国 甲磺酸双氢麦角胺 Migranal 1997 偏头痛 鼻用喷雾剂 Bausch 美国 同时，经鼻给药途径也为治疗中枢神经退行性疾病带来新思路。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，目前全球患病人数超过
5000 万[7]。干细胞外泌体可以促进神经和血管再生、增加Aβ降解、减少炎症反应以及抑制细胞凋亡，针对AD的核心病理机制发挥疗效[8]。Xie等[9]于2023年在上海交通大学医学院附属瑞金医院开展了国际首个外泌体鼻喷治疗AD的临床试验（NCT04388982），采用来自健康志愿者的脂肪间充质干细胞外泌体进行鼻内给药，通过与嗅区黏膜中相应受体结合诱导膜融合、膜内吞等作用，从而使干细胞外泌体被嗅觉神经元吸收并递送至脑内，在改善AD患者的病理状态和空间记忆方面取得重大突破。这项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验设计了3个不同剂量的实验组，参与者每周给予2次鼻内用药。结果显示，与基线相比中剂量组受试者AD评定量表-认知量表（ADAS-cog）评分下降了（2.33±1.19）分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA-B）评分增加了（2.38±0.58）分，表明受试者的认知功能有所改善；36周后中等剂量组受试者ADAS-cog评分持续下降3.98分。虽然研究指出受试组的Aβ和tau蛋白沉积无显著变化，但中剂量组患者的海马萎缩程度较轻。同时该试验还证实了外泌体经鼻给药的安全性和患者的耐受性，所有受试者均能够耐受每周2次的鼻内给药，为后续临床研究提供有效剂量选择的参考数据。由于鼻腔内不同部位的血管化程度不同，药物递送至鼻腔不同部位的吸收也有一定差异。相比于下鼻腔，上鼻腔的血管化程度更高，药物的吸收量更多；同时药物还可通过上鼻腔中的嗅区直接入脑。然而嗅区黏膜面积仅占鼻黏膜总面积的5%~10%，传统的递送装置仅能将大约3%的药物有效递送至嗅区，故通过优化递送装置的方式提高药物在上鼻腔及嗅区的沉积量已成为近年来研究的热点之一。例如，甲磺酸双氢麦角胺鼻用喷雾剂（Trudhesa）采用Impel制药公司自主研发的Precision Olfactory Delivery递送装置，其特点在于喷嘴的独特设计能够使喷雾具有较小的羽流角度穿过鼻阀并深入上鼻腔区域，显著提高药物在上鼻腔区域的沉积量[10]。与使用传统鼻腔给药装置的甲磺酸双氢麦角胺鼻用喷雾剂（Migranal）相比，Trudhesa的绝对生物利用度为58.9%，显著大于Migranal（15.2%）[11]。此外，人在仅通过嘴巴呼气时，软腭会自动阻挡鼻腔气流，进而阻止药物向肺部转运。基于此原理，Optinose制药公司开发了OptPowder呼吸驱动装置并成功应用于治疗偏头痛的上市产品琥珀酸舒马曲坦鼻用粉雾剂（Onzetra Xsail），该装置可将约18.3%的喷射药量直接递送至嗅区，显著提高药物粉末抵达嗅区的效率，减少药物的全身性不良反应[12]。因此递送装置的合理选择会对提高制剂脑内生物利用度产生巨大影响。
除递送装置以外，选择适宜的功能性辅料也会提高脑病治疗药物的脑内生物利用度。2019年1月，FDA批准上市由Promius制药公司研发的舒马曲坦鼻用喷雾剂（Tosymra）采用具有专利知识产权的Intravail经黏膜吸收增强技术，其主要功能性辅料为正十二烷基-β-D-麦芽糖苷，是一种新型烷基糖苷类吸收促进剂，主要通过瞬时可逆地打开细胞间的紧密连接以及扰乱细胞膜流动性等机制加强药物的鼻黏膜渗透效率[13]。Munjal等[14]将Tosymra与不含任何吸收促进剂的舒马曲坦鼻用喷雾剂（Imitrex）在健康志愿者中的药代动力学参数进行对比分析。结果显示，10 mg Tosymra组舒马曲坦的cmax为63.85 ng/mL，是20 mg Imitrex组（21.36 ng/mL）的3倍，且Tosymra相比于Imitrex的相对生物利用度达192.9%。此外，Tosymra的tmax为0.25 h，显著快于Imitrex（2 h）。上述结果均表明含有正十二烷基-β-D-麦芽糖苷的Tosymra在临床治疗偏头痛时比Imitrex起效更快、生物利用度更高、疗效更优。
1.1.2 口腔黏膜给药途径
人体口腔中黏膜覆盖总面积可达100 cm2，其中颊黏膜和舌下黏膜含有丰富的毛细血管，药物可跨越黏膜的上皮层进入体循环发挥全身治疗作用，或跨越BBB治疗脑内疾病，并有效避免肝脏首过效应和胃肠道酶降解，提高药物生物利用度及起效速度，改善患者的用药依从性。目前口腔黏膜给药已在癫痫、精神疾病、肌萎缩侧索硬化、失眠、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等脑病治疗领域中有所应用，常以片剂、膜剂以及溶液剂等形式，通过颊黏膜或舌下黏膜给药（表2）。
表 2 临床脑病用药的口腔黏膜给药制剂活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发企业 上市地区 地西泮 Libervant 2024 癫痫 口颊膜 Aquestive 美国 依达拉奉 奉易达 2022 肌萎缩侧索硬化 舌下片 南京百鑫愉 中国 盐酸右美托咪定 Igalmi 2022 精神分裂症患者的激越 舌下膜 BioXcel 美国 盐酸阿扑吗啡 Kynmobi 2020 帕金森病患者的“OFF期”症状 舌下膜 Sunovion 美国 咪达唑仑 Buccolam 2011 癫痫 颊黏膜溶液 Neuraxpharm 欧洲 酒石酸唑吡坦 Edluar 2009 失眠 舌下片 Mylan 美国 马来酸阿塞那平 Saphris 2009 精神分裂症 舌下片 Allergan 美国 PD患者的“OFF期”是指即使规律服用多巴胺进行治疗，患者仍出现震颤、思维模糊、运动迟缓等症状。皮下注射阿扑吗啡在PD患者“OFF期”急救领域中应用最为广泛，已在30多个国家上市。但皮下注射的给药方式不易被老年人所接受，并且会导致患者出现皮肤结节和溃疡等不良反应[15]，迫切需要新型药物制剂来为PD患者提供新选择。2020年5月，FDA批准盐酸阿扑吗啡舌下膜（Kynmobi）用于PD患者“OFF期”急性间歇期的治疗，是全球首个可按需治疗PD患者“OFF期”的舌下黏膜疗法，可显著提高患者的用药依从性，规格有10、15、20、25和30 mg。与传统单层舌下膜剂不同的是，Kynmobi具有双层结构：第一层是含有盐酸阿扑吗啡的药物层，以纤维素醚为成膜材料，焦亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠为稳定剂，薄荷醇和三氯蔗糖为矫味剂，并以单硬脂酸甘油酯为吸收促进剂加强药物吸收；第二层则是不含活性成分的缓冲层，其中含有的氢氧化钠可快速中和给药后口腔中产生的酸性环境，减少给药过程中对于口腔黏膜的刺激性[16]。Ⅲ期临床试验（NCT02469090）结果显示，与安慰剂相比，服用Kynmobi 30 min后患者的运动症状得到显著改善[17]。
1.1.3 吸入给药途径
吸入给药具有避免肝脏首过效应，提高生物利用度，缩短起效时间等优势，不仅在治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病中广泛应用，也为快速控制脑病患者临床症状的药物及麻醉药物的开发带来了重要方向（表3）[18]。
表 3 临床脑病用药的吸入制剂活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发企业 上市地区 左旋多巴 Inbrija 2018 帕金森病患者的“OFF期”症状 吸入粉雾剂 Acorda 美国 洛沙平 Adasuve 2012 精神分裂症患者的激越 吸入粉雾剂 Alexza 美国 七氟烷 Ultane 1995 麻醉 吸入液体制剂 Abbvie 美国 地氟烷 Suprane 1992 麻醉 吸入液体制剂 Baxter hlthcare 美国 异氟烷 Forane 1979 麻醉 吸入液体制剂 Baxter hlthcare 美国 2012年12月，洛沙平吸入粉雾剂经FDA批准上市用于成人急性精神分裂症相关激越的治疗，是全球首款抗精神病类药物的吸入制剂。洛沙平吸入粉雾剂搭配Alexza制药公司的专利递送设备Staccato吸入器。此设备内置一片含药薄膜，与普通膜剂不同的是，其仅含活性成分而无其他辅料。Staccato的用药依从性相较于传统吸入装置具有明显的优势，无须等待或准备时间，无须手口协调或学习特殊的呼吸模式，患者仅需将设备放在嘴唇上然后吸气即可；设备内的传感器会自动识别患者的气流并加热含药薄膜，在不到1 s的时间内蒸发大约90%的药物成分。然后药物蒸气在随气流流动时遇冷会形成空气动力学直径约为2 μm的气溶胶，并在肺部更深处沉积经肺黏膜吸收入血，进而跨越BBB进入脑内快速控制患者临床症状[19]。采用相同吸入器的产品还有临床在研用于癫痫急救的阿普唑仑吸入粉雾剂。2016年完成的Ⅱa期临床试验（NCT02351115）结果显示，阿普唑仑吸入粉雾剂给药2 min后，癫痫患者的临床症状得到明显的改善，且疗效持续时间达4~6 h[20]。阿普唑仑吸入粉雾剂已于2021年开始进行Ⅲ期临床试验（NCT05077904）。
1.1.4 经皮给药途径
经皮给药是一种非侵入性的全身性给药策略，可持续释放药物维持稳定血药浓度，避免口服给药存在的胃肠道刺激和肝脏首过效应，并且使用简便，患者用药依从性也较注射给药高[21]。目前在AD、注意缺陷多动症、抑郁症、精神分裂症、偏头痛等脑病治疗领域均有改良品种上市（表4）。
表 4 临床脑病用药的经皮给药制剂活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发公司 上市地区 盐酸多奈哌齐 Adlarity 2023 阿尔茨海默病 储库型贴剂 Corium 美国 多奈哌齐 Allydone 2023 阿尔茨海默病 骨架型贴剂 Teikoku Seiyaku 日本 右旋安非他命 Xelstrym 2022 注意缺陷多动症 骨架型贴剂 Noven 美国 多奈哌齐 Donerion 2021 阿尔茨海默病 骨架型贴剂 Icure 韩国 利斯的明 Rivalif 2021 阿尔茨海默病 储库型贴剂 Luye 欧洲 盐酸罗匹尼罗 Haruropi 2019 帕金森病 骨架型贴剂 Hisamitsu 日本 布南色林 Lonasen 2019 精神分裂症 骨架型贴剂 Sumitomo 日本 阿塞那平 Secuado 2019 精神分裂症 骨架型贴剂 Hisamitsu 美国 利斯的明 Exelon 2007 阿尔茨海默病 骨架型贴剂 Sandoz 美国 罗替高汀 Neupro 2006 帕金森病 骨架型贴剂 UCB 欧洲 司来吉兰 Emsam 2006 重度抑郁症 骨架型贴剂 Somerset 美国 哌甲酯 Daytrana 2006 注意缺陷多动症 骨架型贴剂 Noven 美国 东莨菪碱 Transderm Scop 1979 晕动病 储库型贴剂 Alza 美国 盐酸多奈哌齐是AD临床治疗中处方最多的药物，拥有片剂、口崩片、分散片等多种剂型。盐酸多奈哌齐属于BSC Ⅰ类药物，且相对分子质量较小（415.95 D），可高效跨越BBB发挥治疗作用。但盐酸多奈哌齐口服剂型在临床应用中存在给药频次高，胃肠道反应严重等问题。2022年3月，FDA批准Corium制药公司自主研发的每周仅需给药1次的盐酸多奈哌齐透皮贴剂（Adlarity）上市，可用于轻度至重度AD的全过程治疗[22]。Adlarity是一种储库型贴剂，规格为每片88.4 mg和每片176.7 mg，可在1周内持续释放5 mg/d和10 mg/d两种剂量。Adlarity由背衬层、隔离层、药物层、控释膜、黏合层、保护层6部分组成，药物层中的盐酸多奈哌齐通过与碳酸氢钠发生反应缓慢生成多奈哌齐游离碱，并采用聚丙烯微孔膜作为控释膜来控制药物的释放速度，从而使多奈哌齐在患者脑内能够长时间维持在有效治疗浓度范围内，可避免口服疗法存在的峰谷效应。因此，患者在使用Adlarity后的胃肠道不良反应发生率仅有14.5%，远低于相同剂量口服疗法的53.6%，显著提升了患者的用药安全性。此外，相比于Teikoku Seiyaku制药公司需每日一次给药的多奈哌齐贴剂（Allydone）以及Icure制药公司需每周两次给药的多奈哌齐贴剂（Donerion），Adlarity进一步减少给药频次，避免给记忆缺陷的患者带来不便[23]。
司来吉兰是一种不可逆选择性单胺氧化酶-B抑制剂（monoamine oxidase-B inhibitor, MAO-BI），口服疗法被批准用于治疗PD。有研究表明，司来吉兰在大剂量下缺乏选择性，可同时抑制脑内MAO-A和MAO-B两种同工酶，造成血清素、去甲肾上腺素和多巴胺水平升高而发挥抗抑郁作用[24]。然而司来吉兰有明显的肝脏首过效应，口服生物利用度仅10%[25]，因此口服剂量需比批准用于治疗PD的剂量（5~10 mg/d）高3~6倍才具有抗抑郁作用。在此剂量下，当司来吉兰与富含酪胺的食物同服时易导致患者出现严重的高血压危象，限制了其口服疗法在抑郁症治疗领域中的应用。而司来吉兰的脂溶性较高，且相对分子质量较小（187.30 D），易跨过皮肤屏障吸收，经皮给药可以很好地解决司来吉兰生物利用度低的问题。Somerset制药公司的司来吉兰骨架型贴剂（Emsam）的生物利用度高达75%，相较于口服疗法所需的高剂量，Emsam每24 h释放6 mg司来吉兰即可发挥抗抑郁作用，无须饮食调整[26]。
随着新型材料、技术和设备的不断进步，更为安全有效的促渗技术已经取得显著的成果，旨在加强药物的皮肤透过能力。如微针、热消融等技术能够更针对性地突破皮肤角质层屏障，从而提高药物的透皮吸收效率，在脑内疾病治疗领域中具有广阔的应用前景。例如，我国自主研发用于儿童术前镇静的盐酸右美托咪定微针贴剂已于2024年成功步入临床试验阶段。
1.2 侵入性局部给药途径
1.2.1 脑室内注射给药
脑室内注射给药（intracerebroventricular injection, ICV）是指将药物注射至已通过手术植入患者头皮下的储液囊，并通过简单扩散将药物分布于脑实质的给药方式[27]。全球范围内已开展多项通过ICV递送药物用以治疗脑病的临床试验（表5），Ommaya囊和Rickham囊是临床上常用的脑室储液囊。
表 5 处于临床试验阶段的脑室内注射给药活性成分 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 ETX101 2024 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05419492 Dravet综合征 Encoded NGN401 2023 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05898620 雷特综合征 Neurogene GC1123 2022 Ⅰ期 NCT05422482 黏多糖贮积症Ⅱ型 GC Biopharma MB101 2021 Ⅰ期 NCT04661384 复发或难治性恶性胶质瘤 Mustang CT010 2020 Ⅱ期 NCT04153175 难治性癫痫 Cerebral Neurostem 2017 Ⅰ/Ⅱ期 NCT03172117 阿尔茨海默病 Medipost sNN0031 2015 Ⅰ/Ⅱ期 NCT02408562 帕金森病 Newron sNN0029 2009 Ⅰ/Ⅱ期 NCT01384162 肌萎缩侧索硬化 Newron 神经元腊样脂褐质沉积症2型是一种由三肽基肽酶1（tripeptidyl peptidase 1, TPP1）缺乏引起的小儿神经退行性疾病，以脑内的神经损伤最为严重。临床症状主要有癫痫、智力减退、语言延迟等[28]。Cerliponase alfa是一种重组人TPP1，可通过补充体内缺乏的TPP1发挥治疗作用。然而cerliponase alfa是由544个氨基酸组成的大分子蛋白质，平均相对分子质量为59 kD，难以透过BBB，若采用全身给药的递送方式将无法在脑内达到有效治疗浓度。2017年4月，FDA批准BioMarin制药公司的Brineura上市，是全球首个也是唯一治疗神经元腊样脂褐质沉积症2型的特定产品，通过ICV的给药方式以2.5 mL/h的输注速率将cerliponase alfa递送至脑室，每两周给药一次[29]。Brineura应用的脑内递送装置主要由Perfusor Space输液泵、Codman Holter Rickham储液囊和Codman脑室导管等部分组成。其2014年完成的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02485899）结果显示，cerliponase alfa的脑脊液暴露量是血中暴露量的300~
1000 倍，表明cerliponase alfa通过ICV递送后可实现在脑内的高效富集[30]。1.2.2 对流增强给药技术
对流增强给药（convection-enhanced delivery, CED）技术系指采用立体定位技术将与微灌注泵相连的导管插入到目标区域，通过压力驱动以对流-扩散的方式连续输注药物的给药方法。相比于传统的ICV，CED可使药物直接作用于脑实质的局部病变区域，递送效果更为精准[31]。由于脑内疾病患者的脑部与正常生理状态相比已发生病理学改变，使得药物递送情况更为复杂，但同时为针对特定脑病的药物递送策略提供了设计方向，因此CED的精准递送在脑内疾病治疗领域中具有广阔的应用前景（表6）。
表 6 处于临床试验阶段的对流增强给药技术活性成分 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 RGL193 2023 Ⅰ期 NCT06195124 帕金森病 Regenelead AMT260 2023 Ⅰ/Ⅱ期 NCT06063850 难治性颞叶癫痫 uniQure AMT130 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05243017 亨廷顿舞蹈病 uniQure OS2966 2021 Ⅰ期 NCT04608812 复发/进展性高级别胶质瘤 OncoSynergy MTX110 2018 Ⅰ/Ⅱ期 NCT03566199 弥漫性桥脑神经胶质瘤 Midatech NBIb1817 2018 Ⅰ期 NCT03562494 帕金森病 Neurocrine PVSRIPO 2017 Ⅱ期 NCT02986178 复发性胶质母细胞瘤 Istari Oncology MDNA55 2017 Ⅱ期 NCT02858895 复发性胶质母细胞瘤 Medicenna DNX2401 2016 Ⅱ期 NCT02798406 复发性胶质母细胞瘤 DNAtrix AB1005 2013 Ⅰ期 NCT01621581 帕金森病 AskBio PRX321 2009 Ⅱ期 NCT00797940 复发性胶质母细胞瘤 Protox AP12009 2008 Ⅲ期 NCT00761280 继发性胶质母细胞瘤 Isarna PD以中脑黑质中多巴胺能神经元的进行性缺失为主要病理特征，其中壳核是多巴胺能神经元缺乏最严重的部位[32−33]。神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）能够促进脑内神经元的存活和形态分化，在临床前研究显示出能够恢复多巴胺能活性和逆转运动障碍的能力，有望为PD患者带来新希望[34]。但如何将重组人GDNF高效富集于壳核区域则成为主要的技术开发难点。基于腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）具有靶向注射部位神经元的优势，AskBio制药公司采用AAV2作为荷载重组人GDNF的载体，并通过CED将其精准递送至脑内双侧壳核区域治疗晚期PD患者。2022年完成的Ⅰ期临床试验（NCT01621581）结果显示，目标壳核区域中的药物覆盖率为63%，而且在长达5年的治疗过程中，患者的耐受性良好[35]。
1.2.3 鞘内注射给药
鞘内注射给药（intrathecal injection, IT）是指将药物直接注射至蛛网膜下腔中的脑脊液，随后药物经脑脊液循环进入脑内的给药方式[36]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）脑炎是由NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，年发病率为1.5/100万人，其中对现有治疗药物无效的难治性抗NMDAR脑炎患者人数占发病总人数的25%。利妥昔单抗是治疗抗NMDAR脑炎的常用药物，若通过静脉输注的给药方式递送利妥昔单抗，仅有1%的药物可以跨越BBB进入脑内，导致其对于难治性抗NMDAR脑炎患者无效。而采用IT递送利妥昔单抗则可在治疗难治性抗NMDAR脑炎患者过程中发挥出优异的疗效。临床治疗结果显示，经过IT递送利妥昔单抗治疗后，难治性抗NMDAR脑炎患者脑脊液中的NMDAR抗体滴度由1∶128降低至1∶16，且患者的临床症状得到显著的改善[37]。目前已开展多项采用IT递送药物治疗脑病的临床试验（表7）。
表 7 处于临床试验阶段的鞘内注射给药活性成分 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 RJK002 2024 Ⅰ期 NCT06454682 肌萎缩侧索硬化 Rejuko ALN-APP 2024 Ⅱ期 NCT06393712 脑淀粉样血管病 Alnylam ION717 2024 Ⅰ/Ⅱ期 NCT06153966 传染性海绵状脑病 Ionis BIIB080 2022 Ⅱ期 NCT05399888 阿尔茨海默病 Biogen ION464 2022 Ⅰ期 NCT04165486 多系统萎缩 Ionis ION582 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05127226 Angelman综合征 Ionis WVE003 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05032196 亨廷顿舞蹈病 Wave Life ION373 2021 Ⅲ期 NCT04849741 亚历山大病 Ionis STK001 2021 Ⅱ期 NCT04740476 Dravet综合征 Stoke BIIB105 2020 Ⅱ期 NCT04494256 肌萎缩侧索硬化 Biogen GTX102 2020 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04259281 Angelman综合征 Ultragenyx BIIB094 2019 Ⅰ期 NCT03976349 帕金森病 Biogen 2. 基于新型递药系统的脑靶向药物研发策略
药物分子可通过多种机制跨越BBB（图2），其中新型递药系统（如基于受体介导转胞吞递药系统、基于细胞归巢的跨膜递药系统、基于超声可逆打开BBB递药系统等）通过利用脑内天然转运机制，显著提高药物跨越BBB效率，在临床前脑内疾病动物模型中展现出巨大的治疗潜力。但新型递药系统的研发难度大、研发周期长、专业壁垒高，因此也往往难以很快实现工业化生产。随着生物工程技术、设备制造技术、药物制剂技术等进入高质量的发展阶段，制药企业能够打破以往的研发困境，克服药剂学层面的种种困难，成功将新型递药系统推进至脑内疾病治疗的临床应用阶段。
2.1 基于受体介导转胞吞递药系统
受体介导的转胞吞作用（receptor-mediated transcytosis, RMT）是利用BBB上多种内源性受体（如转铁蛋白受体、胰岛素受体、低密度脂蛋白受体等）的配体作为靶向功能分子构建的载药系统，当药物表面修饰的配体与BBB上特异性受体结合后，引起脑微血管内皮细胞膜内陷并发生胞吞作用形成含受体-配体复合物的细胞内囊泡，随后囊泡在细胞内相应转运机制的作用下转运至基底膜，最后通过胞吐作用释放药物进入脑组织[38]。RMT作为一种有效介导生物大分子药物穿越BBB的途径，已在多项研究中取得重要成果（表8）。其中转铁蛋白受体（transferrin receptor, TfR）在脑微血管内皮细胞上高度表达，是RMT递送领域中应用最为广泛的靶向受体[39]。
表 8 处于临床阶段的受体介导转胞吞递药系统活性成分 靶向受体 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 ANG1005 低密度脂蛋白受体相关蛋白1 2023 Ⅲ期 NCT03613181 乳腺癌脑转移 AngioChem ABL301 胰岛素样生长因子1受体 2022 Ⅰ期 NCT05756920 帕金森病 ABL DNL310 转铁蛋白受体 2022 Ⅱ/Ⅲ期 NCT05371613 黏多糖贮积症Ⅱ型 Denali DNL593 转铁蛋白受体 2022 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05262023 额颞叶痴呆 Denali RG6102 转铁蛋白受体 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04639050 阿尔茨海默病 Roche JR171 转铁蛋白受体 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04453085 黏多糖贮积症Ⅰ型 JCR AGT181 胰岛素受体 2016 Ⅰ/Ⅱ期 NCT03071341 黏多糖贮积症Ⅰ型 ArmaGen AGT182 胰岛素受体 2015 Ⅰ期 NCT02262338 黏多糖贮积症Ⅱ型 ArmaGen 2021年日本药品与医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）批准一种重组融合蛋白pabinafusp alfa上市，商品名为Izcargo。Izcargo是基于JCR制药公司专有的J-Brain Cargo技术，由重组人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶与TfR抗体结合而成。硫酸乙酰肝素是由于艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺失而在体内积累的糖胺聚糖之一，是黏多糖贮积症Ⅱ型的重要生物标志物。JCR制药公司于2020年完成Izcargo的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT03568175），经过52周的治疗，患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素浓度较初始给药前下降约63.7%，显示出良好的中枢神经病症治疗效果，且没有明显的用药安全性问题[40]。
Gantenerumab是Roche制药公司开发的人源化Aβ免疫球蛋白G1抗体，通过与Aβ的聚集形态相结合来促进大脑中Aβ代谢清除。与获批的Aβ单克隆抗体采用静脉注射给药方式不同，gantenerumab采用皮下注射的递药方式以提高患者依从性。Roche制药公司于2022年完成gantenerumab的两项Ⅲ期临床试验（NCT03443973、NCT03444870），但均以失败告终。结果显示，gantenerumab对于Aβ的清除效果优于安慰剂，但清除水平明显低于预期，且未能改善患者认知功能下降的速度，表明gantenerumab经皮下注射后跨越BBB的效率低[41]。Brainshuttle™是Roche制药公司基于RMT开发用于提高大分子药物跨越BBB效率的另一种递送技术，采用独特的Brainshuttle模块与治疗性抗体和TfR抗体结合形成双特异性抗体。在AD小鼠模型中，可将治疗性抗体在Aβ沉积部位的浓度提高55倍[42]。Trontinemab（RG6102）是Roche制药公司基于Brainshuttle™递送技术制备的“2+1”形式双特异性单克隆抗体，将Brainshuttle模块与gantenerumab二价结合，并与TfR1的单链抗体一价结合。在临床前研究中，以食蟹猴为动物模型，分别静脉注射trontinemab（10 mg/kg）和gantenerumab（20 mg/kg），结果显示trontinemab的给药剂量虽然是gantenerumab的一半，但脑内暴露量可达到其4~18倍；经过PK/PD模型预测，每4周静脉注射trontinemab 210 mg产生Aβ清除率与相同频次给药gantenerumab 600 mg相当，表明trontinemab跨越BBB的效率显著高于gantenerumab[43]。Roche制药公司于2023年完成trontinemab Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04639050），结果显示trontinemab在患者体内脑脊液/血浆比率是gantenerumab的8倍。经过28周治疗后，有75%患者脑内Aβ水平低于正常检测水平，清除效果优于已上市的仑卡奈单抗（Leqembi）。
紫杉醇（paclitaxel，PTX）是常见的肿瘤化疗药物，对肿瘤抑制率大约是替莫唑胺的
1400 倍，但由于PTX脑内生物利用度较低，限制其在脑肿瘤治疗领域中的应用。ANG1005是一种新型肽-药物偶联物，由3个PTX分子与Angiopep-2共价偶联而成，用于治疗乳腺癌脑转移。Angiopep-2由19个氨基酸残基组成，可靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白1并通过RMT介导药物跨越BBB。由于低密度脂蛋白受体相关蛋白1不仅在脑微血管内皮细胞上表达，同时也在脑转移的肿瘤细胞中高度表达，因此ANG1005不仅可以跨越BBB入脑，还可靶向脑内肿瘤细胞。在乳腺癌脑转移小鼠模型中，静脉注射ANG1005的脑内暴露量为同摩尔游离PTX的54倍。Ⅱ期临床试验结果显示，经过ANG1005治疗患者的中位生存期约为8个月，是接受现有治疗药物患者中位生存期（4个月）的2倍[44]。2.2 基于细胞归巢的跨膜递药系统
细胞归巢是指细胞在体内趋化因子的引导下向目标区域发生的定向迁移[45]。巨噬细胞和单核细胞等免疫细胞具有天然通过BBB的能力，可荷载药物在脑内炎性疾病发病期间跨越BBB并通过归巢效应靶向脑内炎症区域，成为治疗脑内炎性疾病重要的靶细胞。MAT2203的研发是基于Matinas制药公司的脂质纳米晶平台技术，以带负电荷的天然磷脂酰丝氨酸为脂质材料并与二价钙离子相互作用形成类似雪茄螺旋卷结构的多层脂质纳米晶，脂质双分子结构可有效包裹疏水性药物两性霉素B（amphotericin B, AmB），并减少口服给药后AmB在消化道环境中的降解。MAT2203的释药机制为钙离子浓度依赖性释放，在细胞内低钙环境下脂质纳米晶的结构受到破坏从而释放AmB，而在血液循环中则保持晶体结构的稳定。隐球菌性脑膜炎是最常见的真菌性中枢神经系统感染性疾病，每年在全球范围内造成18万人死亡，标准疗法为静脉注射AmB脱氧胆酸盐。由于缺乏脑靶向性，AmB易在外周组织蓄积造成患者在治疗过程中出现肾损害、贫血等严重不良反应。MAT2203作为一种带负电荷的AmB脂质纳米晶，可与外周的巨噬细胞通过膜融合作用进入胞内，并响应胞内低钙环境缓慢释放AmB，随后巨噬细胞在炎症趋化因子的引导下，荷载AmB通过细胞归巢作用跨越BBB并靶向脑内炎症区域发挥治疗作用。在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中，MAT2203可实现AmB高效富集于小鼠脑部炎症区域，而未受感染小鼠脑中AmB的浓度极低[46]。2022年完成的Ⅱ期临床试验（NCT04031833）结果显示，MAT2203的2周脑脊液真菌清除率为63.6%，与静脉注射AmB的清除率相当（67.6%），且经过MAT2203和静脉注射AmB治疗患者的18周生存率均为85%。但在毒性方面，MAT2203的肾损害及贫血的发生率分别为13%和4.8%，远小于静脉注射AmB的43%（肾损害）和38%（贫血），表明相比于静脉注射AmB，MAT2203的脑靶向性更优[47]。
2.3 基于超声可逆打开BBB递药系统
阿杜那单抗于2021年获FDA批准上市用于轻度AD的治疗，是全球首个获批靶向Aβ的全人源IgG1单克隆抗体，并且也是自2003年以来第一个通过全新的作用机制治疗AD的创新药，开启治疗AD的新篇章[48]。但由于BBB的阻碍作用，静脉注射阿杜那单抗仅有1.3%的药物可以穿过BBB进入脑内，导致疗效不佳，已于2024年退市。聚焦超声系指将低强度的超声聚焦于特定区域，以短暂可逆地打开局部BBB，而不影响其他区域BBB的正常生理功能，从而提高药物穿过BBB效率并实现靶向作用的递送技术。具有无创性、深度穿透性和空间聚焦性等优点，在AD治疗领域中具有巨大的应用前景。在AD小鼠模型中，首先对小鼠的脑部进行聚焦超声处理，结束后立即尾静脉注射阿杜那单抗。对照组则为单独尾静脉注射阿杜那单抗，而未进行聚焦超声处理。结果显示，经过聚焦超声处理的小鼠脑内阿杜那单抗的浓度是对照组的8.1倍，表明聚焦超声可显著增强阿杜那单抗穿过BBB的效率[49]。临床前药效试验结果显示，联合疗法还可显著降低AD小鼠海马中Aβ水平并减少认知能力的下降。在一项2022年开展的概念性验证临床研究（NCT05469009）中，采用Insightec公司自主研发的聚焦超声设备（ExAblate-Neuro-Type 2），具有
1000 多个超声源，可在磁共振成像的引导下将低强度的超声能量聚焦于特定部位。AD患者每次接受输注阿杜那单抗2 h后，随后应用ExAblate-Neuro-Type 2在AD患者一个脑半球中Aβ沉积密度高的区域进行聚焦超声，并把对侧半球未暴露于聚焦超声的同源脑区域作为对照。同时采用磁共振成像观察BBB的开合情况，结果显示，经聚焦超声处理的局部区域BBB均被打开，并在聚焦超声结束后的24~48 h内闭合，表明聚焦超声可以安全、短暂、可逆地打开AD患者的BBB从而提高治疗性抗体进入脑内的药量。在患者接受26周治疗后，18F-氟比他班正电子发射断层扫描结果显示，AD患者脑内接受聚焦超声处理的脑半球的Aβ水平平均下降32%，而对照组的Aβ水平仅下降1%，表明联合疗法可显著减少患者脑内的Aβ水平，具有比单独使用阿杜那单抗更优的疗效[50]。此外，基于纳米粒子的新型递药系统也在脑病治疗领域中发挥优异的疗效。Janssen制药公司研发的棕榈酸帕利哌酮纳米晶注射剂（Invega Hafyera）以聚山梨酯20作为稳定剂，并采用湿法介质研磨法制备而成，于2021年获FDA批准上市并成为全球首个每六个月注射一次的超长效注射剂，显著降低精神分裂症患者的给药频次[51]。Invega Hafyera经臀部肌肉注射后，棕榈酸帕利哌酮会缓慢溶解并在体内酯酶的作用下水解成帕利哌酮，经由体循环穿过BBB，实现药物长时间持续入脑。Ⅲ期临床试验（NCT03345342）结果显示，92.5%患者在接受Invega Hafyera治疗后12个月内无复发，为精神分裂症患者回归社会带来希望。AAV是一种无包膜的单链DNA病毒，病毒基因组长约有4.7 kb，目前已研发出多款亚型。其中AAV9因具有良好的脑靶向性为脑内重大疾病的治疗带来新的突破[52]。黏多糖贮积症Ⅲ型是由于脑内缺乏降解硫酸乙酰肝素的N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（N-sulfoglucosamine sulfohydrolase, SGSH），引起硫酸乙酰肝素在脑内蓄积，进而对中枢神经系统造成损伤。而Abeona制药公司研发的ABO-102以AAV9作为荷载SGSH的载体，采用静脉注射的给药方式可将SGSH递送入脑从而提升脑内SGSH水平。2021年完成的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02716246）结果显示经过ABO-102治疗患者脑脊液的硫酸乙酰肝素浓度平均减少63%，表明ABO-102有望成为首个黏多糖贮积症Ⅲ型的治疗药物。
3. 总结与展望
脑内疾病的治疗领域是一个高度复杂且不断发展的医学分支，涉及神经系统各种病理状态。全球对于治疗脑部疾病和药物的研发从上世纪至今已有数十年的发展，随着对脑内疾病分子机制以及现有治疗策略局限性的深入了解，已经开发出一些具有针对性的药物及治疗方案，在药物给药途径以及递送技术等方面均有显著进步。口腔黏膜给药，吸入给药、经皮给药等优效给药途径可避免肝脏首过效应、提高药物生物利用度；鼻黏膜给药，侵入性局部给药还可使脑内疾病治疗药物绕过BBB直接入脑，提升治疗脑内重大疾病的疗效；基于受体介导转胞吞递药系统、基于细胞归巢的跨膜递药系统以及基于超声可逆打开BBB递药系统等新型递药技术，具备良好的生物相容性、可显著提高药物跨越BBB的效率，为治疗脑内疾病的大分子药物提供了有效的开发策略。这些新型药物开发策略被证明对多种脑内疾病有效，尤其是长期的药物干预对控制临床症状、延缓或阻止疾病进展、减少疾病复发均有重要意义，极大地增强了医疗干预的精准性和安全性，提高患者生活品质和疾病管理。在精准医疗的大背景下，未来脑内疾病药物治疗策略会更加侧重于对疾病病理机制深入的理解，并朝着更加个体化、精准化的方向发展。
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表 1 临床脑病用药的鼻用制剂
活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发企业 上市地区 盐酸右美托咪定 特美定 2024 术前镇静 鼻用喷雾剂 四川普锐特 中国 盐酸右美托咪定 艾倍美 2023 术前镇静 鼻用喷雾剂 上海恒瑞 中国 盐酸扎维吉泮 Zavzpret 2023 偏头痛 鼻用喷雾剂 Pfizer 美国 盐酸纳美芬 Opvee 2023 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Indivior 美国 盐酸纳洛酮 Rextovy 2023 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Amphastar 美国 盐酸纳洛酮 Kloxxado 2021 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Hikma 美国 地西泮 Valtoco 2020 癫痫 鼻用喷雾剂 Neurelis 美国 盐酸艾司氯胺酮 Spravato 2019 重度抑郁症 鼻用喷雾剂 Janssen 美国 咪达唑仑 Nayzilam 2019 癫痫 鼻用喷雾剂 UCB 美国 甲磺酸双氢麦角胺 Trudhesa 2019 偏头痛 鼻用喷雾剂 Impel 美国 舒马曲坦 Tosymra 2019 偏头痛 鼻用喷雾剂 Tonix Meds 美国 琥珀酸舒马曲坦 Onzetra Xsail 2016 偏头痛 鼻用粉雾剂 Optinose 美国 盐酸纳洛酮 Narcan 2015 阿片类药物过量 鼻用喷雾剂 Adapt 美国 佐米曲坦 Zomig 2013 偏头痛 鼻用喷雾剂 Amneal 美国 舒马曲坦 Imitrex 1999 偏头痛 鼻用喷雾剂 GSK 美国 甲磺酸双氢麦角胺 Migranal 1997 偏头痛 鼻用喷雾剂 Bausch 美国 
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表 2 临床脑病用药的口腔黏膜给药制剂
活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发企业 上市地区 地西泮 Libervant 2024 癫痫 口颊膜 Aquestive 美国 依达拉奉 奉易达 2022 肌萎缩侧索硬化 舌下片 南京百鑫愉 中国 盐酸右美托咪定 Igalmi 2022 精神分裂症患者的激越 舌下膜 BioXcel 美国 盐酸阿扑吗啡 Kynmobi 2020 帕金森病患者的“OFF期”症状 舌下膜 Sunovion 美国 咪达唑仑 Buccolam 2011 癫痫 颊黏膜溶液 Neuraxpharm 欧洲 酒石酸唑吡坦 Edluar 2009 失眠 舌下片 Mylan 美国 马来酸阿塞那平 Saphris 2009 精神分裂症 舌下片 Allergan 美国
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表 3 临床脑病用药的吸入制剂
活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发企业 上市地区 左旋多巴 Inbrija 2018 帕金森病患者的“OFF期”症状 吸入粉雾剂 Acorda 美国 洛沙平 Adasuve 2012 精神分裂症患者的激越 吸入粉雾剂 Alexza 美国 七氟烷 Ultane 1995 麻醉 吸入液体制剂 Abbvie 美国 地氟烷 Suprane 1992 麻醉 吸入液体制剂 Baxter hlthcare 美国 异氟烷 Forane 1979 麻醉 吸入液体制剂 Baxter hlthcare 美国
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表 4 临床脑病用药的经皮给药制剂
活性成分 商品名 上市时间 适应证 剂 型 研发公司 上市地区 盐酸多奈哌齐 Adlarity 2023 阿尔茨海默病 储库型贴剂 Corium 美国 多奈哌齐 Allydone 2023 阿尔茨海默病 骨架型贴剂 Teikoku Seiyaku 日本 右旋安非他命 Xelstrym 2022 注意缺陷多动症 骨架型贴剂 Noven 美国 多奈哌齐 Donerion 2021 阿尔茨海默病 骨架型贴剂 Icure 韩国 利斯的明 Rivalif 2021 阿尔茨海默病 储库型贴剂 Luye 欧洲 盐酸罗匹尼罗 Haruropi 2019 帕金森病 骨架型贴剂 Hisamitsu 日本 布南色林 Lonasen 2019 精神分裂症 骨架型贴剂 Sumitomo 日本 阿塞那平 Secuado 2019 精神分裂症 骨架型贴剂 Hisamitsu 美国 利斯的明 Exelon 2007 阿尔茨海默病 骨架型贴剂 Sandoz 美国 罗替高汀 Neupro 2006 帕金森病 骨架型贴剂 UCB 欧洲 司来吉兰 Emsam 2006 重度抑郁症 骨架型贴剂 Somerset 美国 哌甲酯 Daytrana 2006 注意缺陷多动症 骨架型贴剂 Noven 美国 东莨菪碱 Transderm Scop 1979 晕动病 储库型贴剂 Alza 美国
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表 5 处于临床试验阶段的脑室内注射给药
活性成分 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 ETX101 2024 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05419492 Dravet综合征 Encoded NGN401 2023 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05898620 雷特综合征 Neurogene GC1123 2022 Ⅰ期 NCT05422482 黏多糖贮积症Ⅱ型 GC Biopharma MB101 2021 Ⅰ期 NCT04661384 复发或难治性恶性胶质瘤 Mustang CT010 2020 Ⅱ期 NCT04153175 难治性癫痫 Cerebral Neurostem 2017 Ⅰ/Ⅱ期 NCT03172117 阿尔茨海默病 Medipost sNN0031 2015 Ⅰ/Ⅱ期 NCT02408562 帕金森病 Newron sNN0029 2009 Ⅰ/Ⅱ期 NCT01384162 肌萎缩侧索硬化 Newron
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表 6 处于临床试验阶段的对流增强给药技术
活性成分 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 RGL193 2023 Ⅰ期 NCT06195124 帕金森病 Regenelead AMT260 2023 Ⅰ/Ⅱ期 NCT06063850 难治性颞叶癫痫 uniQure AMT130 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05243017 亨廷顿舞蹈病 uniQure OS2966 2021 Ⅰ期 NCT04608812 复发/进展性高级别胶质瘤 OncoSynergy MTX110 2018 Ⅰ/Ⅱ期 NCT03566199 弥漫性桥脑神经胶质瘤 Midatech NBIb1817 2018 Ⅰ期 NCT03562494 帕金森病 Neurocrine PVSRIPO 2017 Ⅱ期 NCT02986178 复发性胶质母细胞瘤 Istari Oncology MDNA55 2017 Ⅱ期 NCT02858895 复发性胶质母细胞瘤 Medicenna DNX2401 2016 Ⅱ期 NCT02798406 复发性胶质母细胞瘤 DNAtrix AB1005 2013 Ⅰ期 NCT01621581 帕金森病 AskBio PRX321 2009 Ⅱ期 NCT00797940 复发性胶质母细胞瘤 Protox AP12009 2008 Ⅲ期 NCT00761280 继发性胶质母细胞瘤 Isarna
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表 7 处于临床试验阶段的鞘内注射给药
活性成分 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 RJK002 2024 Ⅰ期 NCT06454682 肌萎缩侧索硬化 Rejuko ALN-APP 2024 Ⅱ期 NCT06393712 脑淀粉样血管病 Alnylam ION717 2024 Ⅰ/Ⅱ期 NCT06153966 传染性海绵状脑病 Ionis BIIB080 2022 Ⅱ期 NCT05399888 阿尔茨海默病 Biogen ION464 2022 Ⅰ期 NCT04165486 多系统萎缩 Ionis ION582 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05127226 Angelman综合征 Ionis WVE003 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05032196 亨廷顿舞蹈病 Wave Life ION373 2021 Ⅲ期 NCT04849741 亚历山大病 Ionis STK001 2021 Ⅱ期 NCT04740476 Dravet综合征 Stoke BIIB105 2020 Ⅱ期 NCT04494256 肌萎缩侧索硬化 Biogen GTX102 2020 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04259281 Angelman综合征 Ultragenyx BIIB094 2019 Ⅰ期 NCT03976349 帕金森病 Biogen
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表 8 处于临床阶段的受体介导转胞吞递药系统
活性成分 靶向受体 开始时间 研发阶段 临床试验编号 适应证 研发企业 ANG1005 低密度脂蛋白受体相关蛋白1 2023 Ⅲ期 NCT03613181 乳腺癌脑转移 AngioChem ABL301 胰岛素样生长因子1受体 2022 Ⅰ期 NCT05756920 帕金森病 ABL DNL310 转铁蛋白受体 2022 Ⅱ/Ⅲ期 NCT05371613 黏多糖贮积症Ⅱ型 Denali DNL593 转铁蛋白受体 2022 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05262023 额颞叶痴呆 Denali RG6102 转铁蛋白受体 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04639050 阿尔茨海默病 Roche JR171 转铁蛋白受体 2021 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04453085 黏多糖贮积症Ⅰ型 JCR AGT181 胰岛素受体 2016 Ⅰ/Ⅱ期 NCT03071341 黏多糖贮积症Ⅰ型 ArmaGen AGT182 胰岛素受体 2015 Ⅰ期 NCT02262338 黏多糖贮积症Ⅱ型 ArmaGen
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