摘要
在药物分子设计中,构象限制已成为先导化合物结构优化中重要的改造策略之一。本文综述了一些合理增加分子构象限制的应用实例。通过在分子中引入稠合环、大环、螺环、环丙基、桥环、甲基等结构,展示了构象限制策略在改善药代动力学性质、提高化合物的活性和选择性,以及增加化合物新颖性等方面的广泛应用。通过运用这些构象限制策略,能够显著改善先导化合物的成药性,以期能够为创新药物的设计与开发提供理论指导和实践经验。
在药物化学中,对于可旋转键数目在5个或者5个以上的化合物,其晶体结构并不能代表其与蛋白结合的真实构象。此外,同一个药物的不同构象可能会与不同的靶点分子相结合,导致选择性降低,引起毒性和不良反应。药物分子拥有太多的自由旋转键不利于与靶蛋白的结合和口服吸
对分子进行构象限制的方式有很多种,如柔性键可通过成环固定,柔性链可以通过引入大环、螺环、环丙基、桥环等结构进行构象限制,还可以通过引入甲基等立体位阻方式进行构象限制。
本文综述了在分子中引入稠合环、大环、螺环、环丙基、桥环、甲基等结构,采用构象限制策略,改善药代动力学性质、提高化合物的活性和选择性的研究进展,以期能够为创新药物的设计与开发提供参考。
药物设计中经常使用的一种策略是在分子结构中引入稠合环结构从而固定配体的构象。法尼醇受体(farnesoid X receptor,FXR)是一个潜在的肝病和脂肪代谢作用靶点,GW4046(1)(

用构象限制的萘环替代苯乙烯结构后,光稳定性得到了较大的提高。从活性数据结果来看,经改造的化合物活性得到了较好的保持,其中化合物1a为全激动剂且活性和GW4046(1)相近,但是该化合物的溶解性较差和口服暴露量有限。针对上述问题,该课题组将萘环进行不同位置的氮杂设计,细胞测试结果显示,化合物2(

Figure 1 Structure of compound 2 with a quinoline moiety
化合物CGI-1746(3)是由基因泰克公司(Genentech)研发的一个高效高选择性的、可逆的Bruton酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂。但是该化合物的吸收、分布、代谢、排泄性能不好,在大鼠体内的清除率(CL)为87 mL/(min·kg),口服生物利用度(F)仅为5%,因此不适合作为候选化合物。Young

NT: not tested
在药物设计中,噻吩在生物体内并非是一个稳定的结构,由于富电子而容易被氧化代谢。但是在化合物3a和3b结构中,噻吩右侧大位阻的叔丁基和稠合成环的环己烷的构象限制作用,以及左侧酰基的吸电子作用,克服了噻吩环的不稳定性。
大环类结构抑制剂一定程度上可以保留相对分子质量大小、保留较好的亲脂效率(lipophilic efficiency,LipE),并可以实现很好的构象限制。通过构象限制构建大环类抑制剂是近几年靶点药物研发的热点。
在肿瘤细胞内,Mcl-1(myeloid cell leukemia-1)抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白通过蛋白-蛋白相互作用(PPI)发挥抗凋亡作用,导致肿瘤细胞增殖。但这种PPI接触界面很大且亲和力强,对开发小分子药物产生较大困难。Tron

Figure 2 Conformational restriction by macrocyclization of U-shaped open chain molecular backbones in Mcl-1 inhibitors
脂肪类的第一代、第二代间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂不能同时达到对突变型pALK-L1196M细胞高抑制活性和低药物外排率(BA/AB)的特性,难以提供药物在中枢神经系统中的暴露量。Johnson

HLM CL:Clearance in human liver microsomes; MDR:Multidrug resistance
螺环化合物是指含有两个环共用一个原子的化合物。螺环结构与平面的芳香结构相比,有着更大的空间三维结构,具有构象限制性,能以较低的熵值构象结合到靶点蛋白。由于其独特的结构特征以及良好的PK属性,螺环化合物越来越受到药物化学家的关
格佐匹韦(grazoprevir,6)是由默沙东公司研制的一种口服治疗丙肝的药物,靶向慢性丙型肝炎(HCV)的NS3/4A蛋白酶。研究发现修饰P2喹啉区可以提高HCV基因3a型(gt3a)的活

Figure 3 Conformational restriction by spirocyclization of the proline-P2 moiety
胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)键合口袋的疏水特性决定了其抑制剂具有高度的亲脂性。然而高亲脂性的化合物对溶解度和药物分布具有显著的影响,具有较差的类药性。为了降低潜在的CETP抑制剂开发风险,将亲脂性的降低作为重要的结构改造策略。Trieselmann

Figure 4 Conformational restriction by spirocyclization of sidechain
近年来,从临床前期到临床阶段的药物中,环丙基的使用越来越多。由于环丙基环的构象限制作用能够促进药物分子生物活性构象的形成,使其在药物分子设计中经常被应用。环丙基的引入对药物的多种性质产生影响,包括增强药效、提高代谢稳定性、提高生物利用度、改善半衰期、增加血-脑脊液屏障透过率以及改善水溶性
化合物8是一个高效高选择性的具有吲哚唑啉-吲哚酮母核的polo样蛋白激酶4(polo-like kinases 4,PLK4)抑制剂。然而该系列母核的化合物显示出较差的药代动力学特性,特别是具有较低的口服暴露量。另一方面,这些烯烃连接抑制剂具有内在的构型不稳定性。Sampson

aMouse liver microsomes;
Feng

hBK1:Human bradykinin B1
辉瑞公司(Pfizer)研发人员通过对高通量筛选的先导化合物优化,获得了一个以腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedprotein kinase,AMPK)为靶点的β亚基选择性激动剂10,该化合物可以治疗模型动物的糖尿病肾病。虽然该化合物对 AMPK α1β1γ1 亚型具有较好激动作用,但是在大鼠和人的肝细胞中具有较高的清除率。Cameron

Human/Rat HEP. CL:Human/Rat hepatic clearance
吗啉及其衍生物既可以通过与靶蛋白的相互作用,来增强化合物的效力,又可以作为基团来调节化合物的理化性质,因此吗啉及其衍生物是药物研发中使用频率较高的基
以白细胞介素-1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK4)抑制剂为例,在化合物11的哌嗪环结构上引入一个亚甲基,得到类似物11a和11b。结果显示,大鼠的肝清除率明显下降,同时没有明显的hERG抑制增加和渗透性增

Rat Hep. Clint:Rat hepatic intrinsic clearance; Papp:apparent permeability
同理,又如在吗啉结构上引入桥环后,将ATR激酶抑制剂12改造为桥环12a。活性结果显示,该化合物的肝清除率和hERG抑制得到明显改善,然而对ATR激酶的抑制作用却有所下

GW4064(1)是一种有效的FXR激动剂,为了提高化合物的成药性,Tully

Figure 5 Conformationally restricted carbon-bridge analogs of piperidines
由于苯环用哌啶环替代,分子构象自由度也随之增加。将哌啶环用构象限制的莨菪烷替代后,化合物13b的活性得到极大的提高。这可能是由于莨菪烷的桥环结构能够最大限度的保持分子的构象刚性。后续的活性测试和PK试验中,化合物13b表现优异,是一个非常理想的异𫫇唑类FXR激动剂。
双环[1.1.1]戊烷(BCP)具有对称、刚性棒状的立体结构,以及亲脂性、增强电负性等理化性质。另外,从成药性角度分析,化合物结构中含有太多平面的芳香环结构时成药性下降。因此BCP在药物设计中的应用已经逐渐引起药物化学家的重
Avagacestat(14)是曾处于临床Ⅱ期的用于治疗阿尔茨海默病的γ-分泌酶抑制剂,Stepan

RRCK:Ralph russ canine kidney
他扎罗汀(tazarotene,15)是FDA批准的用于治疗银屑病、痤疮,并用于角化异常性疾病的二种维A酸受体(RAR-β,RAR-γ)激动剂药物,具有刚性的双芳香基乙炔结构。Makarov

CHI (IAM): Chromatographic hydrophobicity index on immobilized artificial membranes
甲基是小分子药物中最常见基团之一,在药物分子的合理设计中起到重要作用。甲基具有一定的空间体积,在分子中巧妙地引入甲基可以产生位阻作用,引起分子构象改变,从而增加小分子与靶标蛋白的相互作用,提高药
葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的一个经典的案例——p38α MAPK激酶抑制剂,充分证明了甲基所带来的生物活性效应。化合物16与化合物16a虽然只相差了一个甲基,生物活性却相差了208倍(

Figure 6 Methyl effects in p38α MAPK kinase inhibitors
化合物17是一种高效的分泌型磷脂酶A2(sPLA2)抑制剂,具有较高的生物利用度和较低的系统清除率。但不足的是,该化合物对有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)有明显的抑制活性。Giordanetto

Figure 7 Methyl effects in sPLA2 inhibitors
双重食欲素受体拮抗剂(dual orexin receptor antagonist,DORs)的构象分析和构效关系研究表明,强效的DORs往往采用一个“U”型构

Figure 8 Methyl effects in dual orexin receptor antagonist(DOR)s
构象限制是近年来逐渐发展和扩充的策略,涉及到成环化、 螺环化、桥环化、引入甲基等方法。此类结构修饰不仅可以提高化合物的活性和选择性、改善药代动力学性质,而且可以完善结构缺陷、突破专利保护,得到更为理想的新颖化合物,为先导化合物结构改造提供新的研究思路。综上所述,适当的构象限制已经成为先导化合物结构优化的重要策略之一,相信其在未来的药物研发中会发挥更多的作用。

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