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靶向肿瘤纳米晶体的研究进展

  • 唐克琴
  • 林华庆
  • 李舒虹
  • 董理心
  • 鲁泊宏
  • 蒋鸿
广东药科大学广东省药物新剂型重点实验室，广州 510006

中图分类号： R944

最近更新：2020-09-17

DOI：10.11665/j.issn.1000-5048.20200405

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摘要

纳米晶体是以少量表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂，将难溶性药物粒子分散于水或油中形成的纳米级（1~ 1 000 nm）分散体系。纳米晶体含药量高，制备工艺简单成熟。目前，已上市的24个纳米晶体制剂主要集中在改善难溶性药物溶解性以及提高生物利用度上。近几年来，关于纳米晶体通过控制粒径或表面修饰实现靶向给药的研究逐渐成为热点。本文主要介绍了用于延长纳米晶体体内循环时间、增加对肿瘤细胞的亲和力、实现对内外刺激的响应的3种靶向策略，并探讨了纳米晶体技术应用于靶向抗肿瘤药物存在的瓶颈，为纳米晶体制剂的开发提供参考。

化学治疗是治疗恶性肿瘤的三大主流手段之一，但许多抗肿瘤药物（如紫杉醇、姜黄素等）存在溶解性差、非特异性分布导致生物利用度低、不良反应大等缺陷，在制剂开发中受到限制[

1-2]。纳米晶体技术为改善难溶性抗肿瘤药物的溶出以及体内靶向分布提供了新的方法。与传统的纳米球、纳米囊不同，纳米晶体不需要使用大量表面活性剂或载体材料，由于含药量高，可满足高剂量抗肿瘤药物的递送需求。纳米晶体的尺寸效应赋予了药物较大的比表面积，增加了难溶性药物的溶出速度；同时，药物的纳米颗粒通过静电吸附、氢键、范德华力等增加了对胃肠道黏膜的生物黏附性，因此可提高生物药剂学Ⅱ类（BCSⅡ： 低溶解性、高渗透性）药物的生物利用度。经粒径控制、表面改性或修饰后，纳米晶体具有靶向性而蓄积于靶组织，发挥对靶组织的治疗作用，降低对机体正常组织细胞的不良反应[3]。本文从延长纳米晶体体内循环时间、增加对肿瘤细胞的亲和力、实现对内外刺激的响应3个方面入手，总结了近5年纳米晶体靶向肿瘤策略，探讨了纳米晶体应用于靶向抗肿瘤药物存在的瓶颈，以期为纳米晶体制剂的开发提供理论参考。

1 延长纳米晶体体内循环时间

纳米晶体的被动靶向是通过肿瘤微环境中增强的渗透滞留（EPR）效应实现的。为了满足肿瘤生长代谢的需求，机体发展出新生血管用于肿瘤细胞的营养摄取、氧气输送、代谢物的排泄。但这些血管内皮细胞大小形状不一、排列紊乱、细胞间隙大、通透性高、无基底膜，因此100~1 000 nm的纳米晶体很容易通过细胞间隙进入肿瘤组织。另外，肿瘤组织内部的淋巴引流系统不完善，使得纳米晶体在肿瘤组织集聚，这种现象被称为EPR效应[

4]。EPR效应使纳米晶体在肿瘤组织的聚集和滞留成为可能，但在强大且复杂的单核巨噬系统（MPS）面前，EPR效应显得微不足道。统计数据表明，静脉注射5 min内，95%的纳米药物被MPS识别、吞噬，蓄积于肝脾等MPS分布广泛的组织器官，仅有不到0.7%的纳米药物可通过静脉注射到达肿瘤组织[5-7]。对于治疗肝脾疾病的药物来说，这一现象相对有利。但同时又带来两个问题：一方面，药物高浓度蓄积于肝脾会产生严重的不良反应，这与靶向药物的增效减毒背道而驰；另一方面，MPS的清除使得药物无法发挥对非肝脾作用部位的治疗作用。因此削弱MPS的作用，增加纳米晶体在体内的循环时间进而提高靶部位药物蓄积浓度成为纳米晶体被动靶向给药系统的关键突破口。

针对这一问题，研究人员开发了表面修饰聚乙二醇（PEGs）、磷脂等的长循环纳米晶体。其中，PEGs化的纳米晶体被认为是最有前景的长循环纳米晶体。PEGs是亲水性非离子型聚合物，且生物相容性好。PEG化的纳米晶体可以降低药物表面的抗原性，减少MPS的摄取，达到“隐身”的目的，增加药物在体内循环的时间[

8]，从而为EPR效应的发挥提供可能。紫杉醇（paclitaxel, PTX）是细胞有丝分裂抑制剂[9]，临床被用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等肿瘤，但它水溶性差、无组织分布特异性、体内消除迅速。已上市PTX的产品包括Taxol和Abraxane等。Taxol解决了PTX溶解性差的问题，但引入的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油会导致过敏性反应、支气管痉挛等不良反应。Abraxane是人血清白蛋白修饰的PTX的主动靶向纳米粒，但Abraxane存在氯仿有机溶剂残留，临床应用会产生慢性毒性。基于以上问题，Yin等[10]借助固体分散体技术制备了PEG修饰的人血清白蛋白紫杉醇纳米混悬剂（PEG-HSA-PTX），实验表明，PEG-HSA-PTX的生物利用度分别是Taxol、Abraxane的8.8和4.8倍;平均滞留时间（MRT）分别是Taxol、Abraxane的3.2和1.5倍，肿瘤抑制率比Taxol和Abraxane高出20%，且PEG-HSA-PTX在溶血性实验、静脉注射刺激性实验和急性毒性实验中均显示出更高的安全性，说明PEG修饰的人血清白蛋白紫杉醇减少了MPS的摄取，增加了体内循环时间，优化了紫杉醇的体内分布，因而显示出较好的抗肿瘤效应和较低的体内毒性。

2 增加纳米晶体对肿瘤细胞的亲和力

PEG等修饰的纳米晶体虽然增加了药物在体内的循环时间，但对肿瘤组织的特异性低，抗肿瘤效果并不理想，主动靶向给药应运而生。主动靶向给药是利用肿瘤细胞上过度表达的受体或抗原，以相应的配体或抗体为“靶头”，从而增加药物对肿瘤细胞的特异性识别能力和亲和力，将药物定向运送到靶部位发挥疗效，减少对机体其他组织器官的不良反应[

11]。常用的靶向配体有叶酸、透明质酸、转铁蛋白、RGD肽、单克隆抗体等。

2.1　叶　酸

叶酸（falate,FA）又名维生素 B11，参与真核细胞核苷酸的合成。叶酸受体（falate receptor, FR）是一种糖蛋白，现已发现的FR有4种类型，分别是FR-ɑ、FR-β、FR-γ和FR-σ。其中FR-ɑ在一些肿瘤（如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌等）中高水平表达 。叶酸作为配体具有无毒、价廉易得、便于修饰、与叶酸受体结合能力强等优点，并且叶酸分子稳定性好，经过较长时间的体内循环依然可以保持较高的受体亲和力，因此被广泛用作主动靶向的修饰配体[

12]。Hong等[13]通过酰胺键偶联设计合成了叶酸-乙二胺-β-环糊精偶联物，制备了叶酸修饰的番茄素纳米混悬剂（FA-ACGs-NSps）。细胞摄取实验表明，高表达叶酸受体的乳腺癌细胞（4T1）对FA-ACGs-NSps的摄取效率显著高于ACGs-NSps；FA-ACGs-NSps对4T1细胞的生长抑制作用显著大于ACGs-NSps（P<0.001）。然而对叶酸受体阴性的A549细胞，二者却没有差异。组织分布表明，FA-ACGs/DiR-NSps在4T1荷瘤小鼠肿瘤中的分布以及对肿瘤的靶向效率（相对肝脏）都比非靶向组有显著提高。以上结果说明FA-ACGs-NSps对肿瘤细胞亲和力高，对正常细胞杀伤力低，达到增效减毒的目的。

2.2　透明质酸

透明质酸（hyaluronic acid，HA）是天然存在的阴性亲水性多糖，是胞外基质和关节液的组成成分，具有生物相容性好、无毒、无免疫原性、生物可降解的特点。透明质酸受体CD44存在于多种具有高转移活性的恶性肿瘤细胞表面，且有很强的黏附性[

14-15]。以CD44为靶点，将透明质酸和抗肿瘤药物结合，既能抑制肿瘤细胞的转移，又能提高抗肿瘤药物的治疗效果，降低毒性。Sharma等[9]以壳聚糖为稳定剂，通过静电吸附作用制备了透明质酸修饰的紫杉醇纳米晶体（HA-PTX-NCs）。实验表明，表面高表达CD44受体的MDA-MB-231细胞对HA-PTX-NCs的摄取高于PTX-NCs；在小鼠的肺部转移实验中，市售Taxol组小鼠肺部可明显观察到转移的肿瘤细胞，而HA-PTX-NCs组小鼠肺部未受乳腺癌细胞侵袭。拉帕替尼用于治疗转移性乳腺癌，其水溶性差，生物利用度极低，每天需服用相当于1 250 mg的拉帕替尼片。患者依从性差，并且服用高剂量的药物会产生较大的不良反应。为解决这一问题，Agrawal等[16]制备了透明质酸修饰的拉帕替尼纳米晶体（HA-LPT-NCs）。荧光标记显示，HA-LPT-NCs细胞体外摄取远高于未经修饰的拉帕替尼纳米晶体和纯药物(P<0.01)。蛋白质印迹分析表明，HA-LPT-NCs既能使多种促凋亡蛋白上调，又能使抗凋亡蛋白下调。研究表明HA-LPT-NCs在肿瘤组织内的滞留时间高达 24 h，与拉帕替尼普通片剂和纳米晶体相比，HA-LPT-NCs使小鼠肿瘤组织减小74.65%和52.00%，且能够明显减少拉帕替尼的肝毒性。

2.3　转铁蛋白

转铁蛋白（transferrin，Tf）大量存在于人血浆中，可与细胞表面的转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）形成复合物，参与铁离子的体内转运。铁离子作为核糖核苷酸还原酶的辅因子，直接参与DNA的合成与修复[

17]。为满足迅速分裂的肿瘤细胞对铁离子的需求，TfR在多种肿瘤细胞中高度表达，如乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤[18]。Choi等[19]通过吸附法制备了表面修饰转铁蛋白的多西紫杉醇纳米晶体（Tf-DTX-NCs）。实验表明，Tf-DTX-NCs的体外累积溶出率较多西紫杉醇溶液高出50倍，Tf-DTX-NCs的A549细胞摄取率远高于DTX-NCs(P<0.01)，24 h时，Tf-DTX-NCs的半数抑制浓度（IC50）比DTX-NCs低2.9倍，说明Tf-DTX-NCs既改善了DTX的溶解性，又增加了DTX的细胞摄取和细胞毒性。Sohn等[20]同样利用物理吸附法制备了转铁蛋白修饰的紫杉醇纳米混悬剂，再次证明，药物表面修饰转铁蛋白可增加药物对肿瘤细胞的特异性识别能力和亲和力。

2.4　RGD肽

RGD肽(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)是一种能够与表面整合素受体特异性结合的环状三肽。整合素是细胞表面兼具黏附和信号传导功能的受体，除此之外它还介导肿瘤血管生成、生长和转移的进程。整合素，尤其是αvβ3，在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达, 而在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统中不表达或者少量表达[

21]。RGD肽修饰的抗肿瘤药物纳米晶体可以抑制新生血管的生成，同时可以通过与αvβ3特异性结合，增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的摄取，从而提高抗肿瘤作用。Huang等[2]创新性地借助多聚多巴胺（PDA）共价键合制备了RGD肽修饰的PEG化紫杉醇纳米晶体（RGD-PEG-PDA-PTX）。实验表明A549细胞对RGD肽修饰的纳米晶体的摄取显著高于纯紫杉醇的纳米晶体，相应的相同剂量下，RGD-PEG-PDA-PTX对肿瘤细胞的抑制率是未经修饰的紫杉醇纳米晶体的两倍。小鼠体内实验表明，RGD肽修饰减少了紫杉醇在肝肾内的分布，增加了药物在肿瘤组织的分布和对肿瘤生长的抑制作用。遗憾的是，虽然利用PDA的共价键合作用，可以减少RGD肽的脱靶，但是PDA的存在使得RGD-PEG-PDA-PTX的累积溶出率较紫杉醇纳米晶体小2倍。

2.5　单克隆抗体

单克隆抗体（monoclonal antibody，MAb）因兼具靶向和治疗作用，自1995年第1个治疗结直肠癌的单克隆抗体17-1A上市以来，受到广泛关注，目前全球市场共批准20多个上市产品。随着研究的深入，单抗药物也表现出耐药、不良反应、因相对分子质量大难以进入实体肿瘤等问题[

22-23]。因此，将传统抗肿瘤药物与单抗通过化学偶联，借助单抗对肿瘤抗原的亲和性和抗肿瘤药物的强效性，达到增效减毒的作用。同时，通过不同机制抑制肿瘤，还可降低肿瘤治疗中出现的耐药性。Noh等[24]通过物理吸附制备了赫赛汀（herceptin, HCT）修饰的紫杉醇纳米晶体（HCT-PTX-NCs），用于HER2过度表达的转移性乳腺癌的联合化疗。与紫杉醇纳米晶体（PTX-NCs）相比，HCT-PTX-NCs对HER2阳性细胞SK-OV-3表现出更高的亲和力（高出23%）和细胞毒性。

3 实现纳米晶体对内外刺激的响应

针对肿瘤靶向治疗的刺激包括基于肿瘤微环境的内源性刺激：pH、氧化还原梯度、高酶浓度（如，糖苷酶、脂肪酶、磷脂酶等）；外源性刺激：光、热、磁、超声[

25]等。刺激响应型给药系统在20世纪70年代被提出，虽然目前已开发出多种刺激响应型材料用作纳米载体[26]，但基于纳米晶体的刺激响应型给药系统的研究仍然处于初期阶段。为了实现纳米晶体在靶组织的定位，通常是将其稳定剂进行化学改性，使稳定剂既能作为纳米晶体的稳定剂，又具备刺激响应能力。Fuhrmann等[27]利用肿瘤组织的高活性氧环境，设计了一种氧化响应两亲嵌段共聚物，制备了多西紫杉醇活性氧刺激响应型纳米晶体，显著提高了多西紫杉醇在肿瘤组织的蓄积能力。Li等[28]以Fe3O4晶体为内核，制备了PEG、单克隆抗体修饰的氟尿嘧啶(5-FU)偶联物，考察了联合疗法（化疗和光热疗法）对小鼠膀胱癌的抗肿瘤效果。结果表明，用近红外光的照射肿瘤部位，药物粒子在15 s内迅速从30 ℃升温到50 ℃，发挥了对肿瘤细胞的杀伤作用，同时触发了5-FU的释放；与5-FU溶液相比，目标产物抗肿瘤效果显著提高(P<0.001)。

4 总结与展望

与其他纳米载体相比，纳米晶体优势明显，应用前景广泛。具体优势有：（1）剂型优势——纳米晶体可提高BCSⅡ药物的生物利用度；在此基础上，通过控制粒径或表面修饰，纳米晶体还可实现对肿瘤组织的靶向给药[

29]；纳米晶体含药量高，药物含量几乎可达100%[3]；作为一种中间剂型，纳米晶体可经不同途径给药，如口服、注射、眼部、肺部给药[1]等。（2）安全性优势——纳米晶体无需加入大量增溶剂、助溶剂等，只需少量稳定剂，可有效避免表面活性剂对机体产生的毒性；纳米晶体应用于眼部、肺部时，可有效避免药物颗粒对眼睛和呼吸道的局部刺激[3]。（3）制备工艺优势——纳米晶体制备方法多样且成熟，易实现工业化大规模生产，具有广阔的应用前景[30]。自20世纪90年代被提出以来，纳米晶体技术发展迅速，目前已有24个上市产品和10多个临床在研产品（表1~2）[31-32]。

Table 1 Nanocrystal-based formulations in market
GenericIndicationManufacturerGenericIndicationManufacturer
Rapamycin Immunosuppressive Wyeth Tizanidine hydrochloride Muscle relaxant Acorda
Aprepitant Anti-emetic Merck Naproxen sodium Anti-inflammation Wyeth
Fenofibrate Hypercholesterolemia Abbott Theophylline Bronchial dilation Mitsubishi Tanabe Pharma
Megestrol Anti-anorexic Par Pharm Fenofibrate Hypercholesterolemia Skye Pharm
Fenofibrate Hypercholesterolemia Sciele Pharm Paliperidone palmitate Anti-depressant Johnson & Johnson
Griseofulvin Anti-fungal Novartis Silver Anti-microbial Nucryst Pharm
Nabilone Anti-emetic Lilly NPI 32101 Anti-inflammatory Nucryst Pharm
Verapamil Anti-arrhythmia Schwarz Pharm Ensulzone and octinoxate Anti-wrinkle Lancome
Dexmethylphenidate hydrochloride hydrochloride Anti-psychotic Novartis Nabilone Antiemetic Lilly
Morphine sulfate Anti- chronic pain King Pharm Celecoxib Analgesic-antipyretic Pfizer
Methylphenidate hydrochloride Anti-psychotic Novartis Nepafenac Analgesic-antipyretic Novartis
Diltiazem Anti-angina Mitsubishi Tanabe Pharma Dantrolene sodium Malignant hyperthermia Eagle Pharm
Table 2 Nanocrystal-based formulations under clinical trials
GenericIndicationManufacturerStatus
Silver and silver sulphadiazine Second-degree burn University of Sorocaba Phase IV
Titanium dioxide Sunburn Oslo University Hospital Phase IV
Paclitaxel Anti-cancer American Pharmaceutical Partners Phase III
Silver Anti-bacterial Madigan Army Medical Center Phase III
Paclitaxel Anti-inflammatory Angiotech Phase III
2-methoxy estradiol Ovarian cancer EntreMed Phase II
Tamozolomide Anti-cancer EntreMed Phase II
Bevacizumab Anti-cancer EntreMed Phase II
Guanylhydrazone TNF-ɑ inhibitor Cytokine Pharm Phase II
Thymectacin Anti-cancer Celmed Phase II
Silver Anti-bacterial Nucryst Pharm Phase II
Estradiol and progesterone Menopausal syndrom University Potiguar and InBios International, Inc Phase II
Thymectacin Anti-cancer IIex oncology Phase II
Fenofibrate Sleep apnea Solvay Pharm Phase II
Busulfan Anti-cancer Supergen Phase I
Budesonide Asthama Sheffield Pharm Phase I
Thymectacin Anti-cancer NewBiotics Phase I

纳米晶体的应用主要集中在改善难溶性药物溶解性上，而作为靶向给药载体仅处于实验室研究阶段，主要原因在于纳米晶体基础研究不足和靶向效率不高。基础研究方面，纳米晶体存在物理稳定性差的问题，需加入空间稳定剂和电荷稳定剂[

33]。在实际研究中需要通过单因素实验、正交设计、星点设计-效应面法等确定最佳稳定剂的种类和用量，工作量非常大。在人工智能时代，结合机器学习等实现稳定剂的智能选择和精准的粒径、形态、表面电荷及稳定性的预测和控制是非常有价值的一个研究方向。此外，纳米晶体细胞摄取机制研究尚不深入，体内归宿不明确阻碍了组织分布、药效和毒理学方面的研究。因此，有必要利用放射性或荧光探针等成像技术实现纳米晶体体内实时动态示踪[31]。靶向给药的关键是提高靶向效率，靶向效率影响因素众多。首先，靶点的选择直接关系到药物载体对靶部位的亲和性；其次，配体与药物的连接方式、牢固程度、配体的密度和种类也会影响纳米晶体的粒径、电荷、亲脂性，进而影响单核巨噬细胞对纳米晶体的吞噬作用和肿瘤细胞对纳米晶体的摄取；再次，纯药物的纳米晶体和配体修饰的纳米晶体容易被MPS识别，而快速被机体消除，因此，有必要将长循环纳米晶体和主动靶向技术结合，增加药物的体内滞留时间和靶向效率；最后，越来越多的研究表明，同一肿瘤组织有多种细胞分型，因而存在不同的表面受体，经自然选择后部分肿瘤细胞出现耐药性。而在同一药物上修饰多种配体技术难度大，经济成本高，采用多种抗肿瘤药物联合治疗可有效降低肿瘤耐药性的出现[3,31,34]。

中国药科大学2020年1~7月获授权专利情况(2)

申请（专利）号名 称发明（设计）人
CN201910682539.2 一种负载抗肺纤维化药物和免疫调节剂的纳米制剂及其制备方法 姜虎林,常鑫,林伊君,邢磊
CN201710937405.1 一种具有缓释性能的食品抗菌保鲜包装材料及其制备方法 曹崇江,孙世旭,黄德春
CN201711163505.X 一种肿瘤靶向探针化合物及其合成和应用 陈海燕,魏晨,沈沅芷,陈伊莎
CN201811248840.4 含有取代膦酰胺酯的IDO1抑制剂、其制备方法及应用 李志裕,卞金磊,冯袭,马樱赫
CN201811339367.0 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病药物中的应用 张玉彬,张元强,朱倩倩,邱贞,李青霞,张淼,潘杉,赵亚星,闻婧
CN201710716986.6 与PD-L1结合的重复域锚定蛋白及其用途 高向东,宋潇达,陈晓菲,刘利,田浤,姚文兵
CN201711210572.2 三氮唑吡啶甲酰甘氨酸类化合物、其法及医药用途 尤启冬,张晓进,蒋真盛,伍悦,李治红
CN201710277753.0 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途 赖宜生,章颖溢,肖建虎,金双龙,李月珍,张奕华
CN201610034225.8 一种具有抗肿瘤、抗炎症和治疗眼科疾病功能的融合蛋白及其制备方法和应用 徐寒梅,于健
CN201510894033.X 丹皮酚的全新结构活性代谢物 王广基,孙建国,仲云熙,金孝亮,谷世寅,阿基业,彭英,王瑜
CN201810648560.6 一种单羰基姜黄素-香豆素杂合体及其制备方法和用途 孔令义,余文颖,张文达
CN201710057910.7 一种鼠李糖乳杆菌胞外多糖的制备及用途 周长林,王志来,郭建,刘洋,李婧文,窦洁,樊竑冶,贾源宾
CN201910141539.1 一种间苯三酚化合物BF-2在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用 严明,汪豪,蔺小兵,安晓飞,张陆勇
CN201910688203.7 一种用于肺纤维化的纳米制剂及其制备方法 姜虎林,常鑫,邢磊,林伊君,李玲
CN201510660666.4 碳纳米材料在制备天然产物的用途 李萍,杨华,王锐
CN201910352239.8 一种薯蓣皂苷元3-OH衍生物及其制备方法和医药用途 黄雪峰,尹宏,刘娓,张敏杰,张敏,周靖
CN201910158848.X 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途 黄张建,张奕华,吕田,庞涛,孔辉,解卫平,王虹
CN201710700963.6 抗菌肽MSI-1及其用途 周长林,魏杉杉,杨晓倩,马菱蔓,刘含含,贾源宾,窦洁
CN201711201299.7 神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用 李萍,齐炼文,张蕾
CN201710627397.0 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途 张奕华,黄张建,彭司勋
CN201811507809.8 2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用 胡庆华,李环球,周梦泽
CN201710069230.7 阿替匹林C在制备预防和治疗紫外损伤药物中的应用 吴亮,汪豪,於年琴,汪小燕,廖有为,陈星光,胡蝶,王雨轩,张陆勇
CN201810616241.7 一种黄芩素纳米混悬剂及其制备方法 郭青龙,柯学,王卉,陈默
CN201711201489.9 神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗肺纤维化和肾纤维化的药物中的应用 张蕾,齐炼文,魏婷婷
CN201710554275.3 一种盐酸鲁拉西酮氨基酸的共无定形物 高缘,王晓洁,钱帅,张建军,梁淑君,周生研
CN201710792397.6 一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用 蒋晟,涂正超,郝海平,姚毅武,邱亚涛,姚和权,强磊,陈东
CN201610463432.5 三类羧基取代芳香化合物在耐吡嗪酰胺结核病及结核病治疗中的医药用途 林克江,支运宝,仲艳雯
CN201710567840.X 4-(芳杂环取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途 卢帅,王越,支燕乐,尧超,陆涛,李保泉,陈璞洲,鲍吉银
注：

（图书与信息中心 顾东蕾）

参 考 文 献

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