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蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂研究进展

  • 詹康宁 1
  • 全旭 2
  • 黄张建 1
  • 赵立文 2
1. 中国药科大学新药研究中心,南京 210009; 2. 南京圣和药业股份有限公司,南京 210038

中图分类号: R914

最近更新:2021-06-28

DOI:10.11665/j.issn.1000-5048.20210315

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摘要

蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)对组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰在生物学过程中起到了非常重要的作用。PRMT5是精氨酸残基对称双甲基化的主要酶,已被视为肿瘤治疗的潜在靶点。在过去10年中,发现和开发PRMT5抑制剂已经成为科研人员关注的热点。本文介绍了PRMT5的结构、生化功能以及其与肿瘤的相关性,同时就目前在研的PRMT5抑制剂与其结合方式以及生物活性进行综述,并讨论了PRMT5抑制剂在肿瘤治疗中的应用潜力。

蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase,PRMT)催化的精氨酸胍基甲基化,是一种常见的真核生物细胞翻译后修饰,影响细胞信号传导、基因转录、mRNA翻译、DNA重组和修复等多种生物学过

1-4。作为PRMT家族的成员,PRMT5介导的甲基化在维持正常细胞内环境平衡中发挥重要作用。然而,越来越多的研究表明,PRMT5的异常表达与多种肿瘤发生相关,目前已被认定为抗肿瘤药物研发的重要靶5。本文介绍了PRMT5的结构、生化功能及其与肿瘤的相关性,对目前在研的PRMT5抑制剂进行综述,并讨论了PRMT5抑制剂的未来发展方向。

1 PRMT家族

PRMTs甲基化特定精氨酸胍基氮原子,由S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)提供甲基,同时释放出一个分子的S-腺苷-L-同型半胱氨酸(S-adenosyl-L-homocysteine,SAH)。根据修饰形式,将PRMTs分成3类(图1):第1类(PRMT1、2、3、4、6、8)催化形成ω-NG-单甲基精氨酸(monomethylarginines,MMA)和ω-NGNG-不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginines,aDMA);第2类(PRMT5、9)催化形成ω-NG-MMA和ω-NGN'G对称二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginines,sDMA);第3类(PRMT7)只催化ω-NG-MMA的形

6。PRMT1和PRMT5分别是主要的aDMA和sDMA形成酶,两者相较于其他PRMTs底物更多,目前研究表明在多种肿瘤中PRMT5表达水平升5

图1 3种PRMTs催化精氨酸甲基化反应

PRMT: 蛋白质精氨酸甲基转移酶; SAM: S-腺苷甲硫氨酸; SAH: S-腺苷-L-同型半胱氨酸; MMA: ω-NG-单甲基精氨酸; aDMA: ω-NG, NG-不对称二甲基精氨酸; sDMA:ω-NG, NG对称二甲基精氨酸

2 PRMT5的结构特征

PRMT5是细胞中主要的sDMA形成酶,N端为TIM桶状结构蛋白(TIM barrel),C端是甲基转移结构域(图2

7-8。TIM barrel与甲基转移酶复合体蛋白50(methylosome protein 50,MEP50)结合形成活性更高的复合9。甲基转移结构域由底物结合位点和SAM结合位点组成,这两个结合位点通过一条狭窄的疏水通道(由Leu312、Phe327和Trp579形成)相连,使底物和SAM接近。活性部位有两个高度保守的谷氨酸残基(E435和E444)形成双E环。每个谷氨酸残基与底物精氨酸的胍基形成一对盐桥,从而允许甲基从SAM通过SN2过渡态转移到精氨酸残基10

图2 PRMT5:MEP50复合体的总体结构(PDB:4GQB)(A)和放大的H4R3底物肽结合槽(B) [

11]

在一项对线虫PRMT5的突变研究中,将底物口袋中的保守残基之一Phe379变为蛋氨酸,可以实现H4R3同时进行sDMA和aDMA

7。同样的,当人PRMT5 中相应位置的Phe327突变也相应导致aDMA活性增7。Phe327是PRMT5特有的残基,与sDMA功能密切相关,这可能是设计PRMT5特异性抑制剂时要考虑的一个重要因素。

3 PRMT5的生化功能

PRMT5广泛存在于细胞核和胞浆中,通过调控组蛋白及多种非组蛋白的甲基化修饰影响各种细胞过程。

PRMT5通过许多核质底物的甲基化起作用,包括组蛋白H2A、H3和H4

12,Sm蛋13,RAF蛋14等等。组蛋白精氨酸sDMA被认为是一种阻遏标记,调节基因转12。也有证据表明PRMT5通过Sm蛋白甲基化参与调节哺乳动物正确的mRNA结构性剪15。PRMT5通过RAF蛋白甲基化调控RAS-RAF-MEK-ERK信号通14

部分非组蛋白也被鉴定为PRMT5的底物,在细胞功能调控中发挥重要作

16-18。例如,在DNA损伤时,PRMT5甲基化肿瘤抑制因子p53的3个精氨酸(Arg333,Arg335,Arg337),改变了p53与DNA的结合活性,进而触发p53控制的基因表达程序改17。此外,PRMT5可甲基化转录因子E2F-1和NF-κB的P65,从而诱导目标基因的表19-20。并且PRMT5也可与其他细胞蛋白结合,如高尔基体蛋白GM130、核糖体蛋白S10,分为维持高尔基体结构和核糖体正确组21-22

4 PRMT5与肿瘤的关系

最近几年,作为一个抗肿瘤药物靶点,PRMT5越来越引起科学界的关注。它在多种肿瘤中过表达,包括胶质母细胞瘤、肺癌、前列腺癌等,并在不同肿瘤中发生机制不

5

例如,在临床上越来越多人胶质母细胞瘤病例的发生与PRMT5过表达相

23。研究发现,定位于肿瘤细胞胞浆的长非编码RNA,LINC00515与SNHG16,分别通过miR-16与miR-4518调节PRMT5高表达,招募并限制肿瘤抑制基因ST7与PTEN的表达,导致肿瘤发24-25。相同的,PRMT5在人肺癌组织中显示高表达,在组织培养中,下调PRMT5的表达和使用PRMT5选择性抑制剂可明显抑制肺癌A549和H1299细胞的增殖。研究显示PRMT5是蛋白激酶B的上游调节因子,直接与蛋白激酶B共定位并相互作用,从而诱导肺癌细胞增26。在前列腺癌中,PRMT5通过表观基因激活前列腺癌细胞中雄激素受体(androgen receptor,AR)的转录来促进前列腺癌细胞的生27。免疫共沉淀结果显示PRMT5与负责AR转录的主要转录因子Sp1、ATP依赖的染色质重塑剂BRG相互作用,诱导AR基因启动子区域的H4R3对称甲基化,激活并促进细胞生长。因此敲减PRMT5或用特定的PRMT5抑制剂会减少AR的表达,从而抑制AR阳性(而非阴性)的前列腺癌细胞生18

此外,由于代谢酶5-甲硫腺苷磷酸化酶(5'-methylthioadenonine phosphorylase,MTAP)基因与人类染色体9p21上的抑癌基因CDKN2A非常接近,因此在CDKN2A基因缺失的肿瘤中经常伴随MTAP缺失,是肿瘤中突变频率最高的基因之一。MTAP缺失使其底物甲硫腺苷(methylthioadenosine,MTA)积累,MTA能选择性抑制PRMT5甲基转移酶的活性,并使其对进一步的PRMT5抑制更为敏

28。这表明PRMT5抑制剂可以成为MTAP缺失或低表达肿瘤患者的一种高度选择性的治疗方法。

5 新型PRMT5抑制剂

近年来,PRMT5作为肿瘤治疗的潜在靶点受到特别关

111629-34。目前已有大量PRMT5小分子抑制剂报道,根据化合物是否占据SAM结合位点,可将其分为两类,SAM非竞争性抑制剂和SAM竞争性抑制剂,其中SAM非竞争抑制剂占据底物结合位点与底物竞争,而SAM竞争抑制剂则是占据SAM的结合位点。

5.1 SAM非竞争性抑制剂

5.1.1 EPZ015666

EPZ015666是第一个报道的具有细胞增殖抑制活性且可口服的PRMT5抑制剂,其IC50 为22 nmol/L

35。在一组5种髓细胞白血病(myeloid cell leukemia,MCL)细胞系(Z-138,Maver-1,Mino,Granta-519和Jeko-1)中,EPZ015666以浓度依赖的方式降低了SmD3甲基化水平和细胞增殖效应,在PRMT5基因敲除细胞中也观察到同样的SmD3降低。利用细胞热位移分析进一步确认EPZ015666与细胞内的PRMT5特异性结合。该化合物在小鼠体内表现出良好的药代动力学特性,静脉给药2 mg/kg后,AUC0-t为1 110 h·ng/mL,t1/2为1.38 h,分布体积为1.67 L/kg,血浆清除率为30 mL/(kg·min)。小鼠经口给予10 mg/kg,cmax为3 500 ng/mL,AUC0-t为3 847 h·ng/mL,t1/2为1.62 h,生物利用度为69%36。在一项Z-138皮下异种移植肿瘤小鼠模型的21 d体内药效学研究试验中,经口给予EPZ015666(200 mg/kg,po,bid),肿瘤生长抑制率接近95%36

PRMT5:MEP50-SAM-EPZ015666共晶结构显示(图3),在SAM存在下,EPZ015666结合在肽结合部位,提示它是与肽底物(Ki = 5 ± 0.3 nmol/L)而非辅因子SAM发生竞争。为了找到EPZ015666对PRMT5高选择性的原因,进一步对晶体结构分析,发现EPZ015666与许多残基相互作用,在sDMA过程中起重要作用。特别是四氢异喹啉(THIQ)结构在这个过程中发挥重要作用:(1)THIQ的苯环与SAM之间存在阳离子-π相互作用;(2)THIQ环与PRMT5特有的残基Phe327形成潜在的π-π堆积作用,其他PRMTs在该位置的残基是Met

7;(3)THIQ位于由Leu319、Tyr324、Phe327和Trp579形成的疏水小口袋中,不利于极性官能团或体积大的基团;(4)THIQ的叔胺氮原子在水介导下与E435相互作用,影响整体催化过程。此外,EPZ015666的手性羟基和E444的侧链之间可能存在氢键相互作用,因此EPZ015666与之对应的立体异构体活性会有较大差异。EPZ015666的末端嘧啶基团也和Phe327、Phe580有π-π堆积作用。上述相互作用可能是EPZ015666对PRMT5的高亲和力和高选择性的原36

图3 EPZ015666与PRMT5:MEP50和SAM的共晶结构(PDB:4X61)[

35]

5.1.2 GSK3326595

化合物GSK3326595保持了THIQ结构,PRMT5酶抑制活性IC50为6.2 nmol/L,该化合物分别通过调节人结肠癌细胞株SW480中p53与人套细胞淋巴瘤细胞株Z-138中p21的活性抑制SW480与Z-138增殖,诱导细胞周期阻滞。在Z-138皮下肿瘤异种移植小鼠模型中,GSK3326595有效抑制肿瘤体积(0.2~100 mg/kg,po,bid或50~200 mg/kg,po,qd)。同时该化合物呈现良好的药代动力学特性,静脉给药1 mg/kg后,AUC0-t为415 h·ng/mL,t1/2为1.42 h,分布体积为1.42 L/kg,血浆清除率为39 mL/(kg·min)。小鼠经口给予1 mg/kg,cmax为1 050 ng/mL,AUC0-t为3 450 h·ng/mL,t1/2为0.25 h,生物利用度为80.7%

37。它具有良好的脑通透性和抗肿瘤效果,目前开展的两项Ⅰ期临床试验,用于评价其在治疗实体瘤、非霍奇金淋巴瘤(NCT02783300)和骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病(NCT03614728)的安全性和临床疗效。

5.1.3 其他PRMT5非竞争性抑制剂

为了开发更有效的PRMT5抑制剂,研究人员将GSK3326595的2位侧链移至3位,得到了一系列活性化合物,如化合物1对PRMT5具有很高的抑制活性(IC50 = 26 nmol/L

38。在此基础上,默沙东公司利用环合策略获得了3,4-二氢-2,6-萘啶-1-酮类抑制剂,结果提示了手性羟基对PRMT5的氢键作用的重要性。经过分离得到了不同构型的小分子化合物2和化合物3,其中一个化合物的活性(IC50 = 10.84 nmol/L)明显强于另一个化合物(IC50 = 481.5 nmol/L)。有趣的是,在化合物2和化合物3的萘啶酮4位引入两个甲基得到了活性更高的化合物4(IC50 = 1.53 nmol/L)和化合物5(IC50 = 56.89 nmol/L),提示在这个位置可能还存在除了能够与Phe327和Phe580形成π-π堆积之外的其他的作用力,因此值得开展进一步的结构优化探39。此外,阿古诺公司将THIQ替换成三环结构,得到一系列化合物,其中代表的化合物6与GSK3326595极为类似,PRMT5酶抑制活性IC50 为10 nmol/L40

此外,研究人员在EPZ015666的基础上发现了一种新型萘环抑制剂,经过优化后得到了DC-C01(IC50 = 2.8 µmol/L),它能够呈剂量依赖地抑制一些肿瘤细胞(Z-138、Maver-1和Jeko-1)增

41。分子对接结果显示,DC-C01的2位上苯环类似于EPZ015666的末端嘧啶,可能与Phe327和Phe580形成π-π堆积,而1位侧链上的苯环则可能与SAM形成阳离子-π相互作用,并且有可能与Phe327产生π-π41

5.2 SAM竞争性抑制剂

5.2.1 A9145C

PRMTs含有高度保守的辅因子SAM甲基转移结合域,而SAH和天然产物西奈芬净则是SAM的结构类似物,两者均显示出良好的PRMT5抑制活性,但对其他PRMTs缺乏选择性。A9145C是早期基于西奈芬净结构研发出的SAM竞争抑制剂,在与PRMT5:MEP50和H4组蛋白肽段的晶体结构中显示,A9145C可以和SAM结合域中的几个残基(如,Asp419、Met420、Glu392和Try324)互相作用,但是它产生相互作用的结构与SAM对应的结构一致,包括腺苷部分的主体与两个氢键、尾部的羧基,仅有C5氨基部分可能与组蛋白H4产生额外的相互作用,因此它虽然能很好地结合在SAM结合域中,但仍然缺乏对PRMT5的选择

9

5.2.2 LLY-283

在后续的研究中,MTA被证明是一种有效的、选择性的PRMT5抑制

28。这一发现提示模拟SAM结构的核苷类似物有望对PRMT5产生较好的选择性抑制活性。为此,2018年,发现了一种有效的选择性PRMT5抑制剂LLY-283,具有较强的PRMT5酶抑制活性,IC50为20 nmol/L42。LLY-283是SAM的类似物,其中苯基取代了SAM中的蛋氨酸部分,且与核糖的构象十分类似。除了与相同残基的相互作用外,LLY-283的苯基与PRMT5特有的残基Phe327形成π-π42。此外研究发现,将吡咯嘧啶换成其他芳杂环基团时,酶抑制活性下43。在体外细胞增殖抑制实验中,LLY-283对在许多血液瘤和实体肿瘤细胞系(HCC1937、NUGC3、MV4-11、NCI-HI1930、A375等20余种)中都观察到了强大的抗增殖作用。在人黑色素瘤A375肿瘤异种移植小鼠模型中,给药28 d,LLY-283(20 mg/kg,qd)显著抑制肿瘤生42。该化合物具有良好的ADME性能,小鼠经口给予10 mg/kg,cmax为3 646 ng/mL,AUC0-t为7 943 h·ng/mL, t1/2为3.41 h,生物利用度为50%42

5.2.3 JNJ6461978

JNJ64619178是第一个进入临床试验的基于SAM结构的模拟核苷类似物(NCT03573310),采用环戊烷替代了SAM中的四氢呋喃环。它对PRMT5酶的抑制活性IC50为6.3 nmol/L,并对一组肺癌细胞(A549、NCI-H441、H1048、HCC78)表现良好的增殖抑制活

44-45。分子对接显示,喹啉环与Phe327形成π-π堆积,并且可能占据了组蛋白底物精氨酸的位置,而喹啉上的氨基则与双E环中的E444相互作用。这种相互作用方式表明,JNJ64619178对SAM和底物都有潜在的竞争性作34

5.2.4 其他SAM竞争性抑制剂

LLY-283和JNJ64619178的发现激发了更多研究者对SAM竞争性抑制剂的兴趣。鉴于PRMT5的活性位点附近有一个特有的半胱氨酸C449,人们推测其可作为潜在的共价修饰位

34。最近,Prelude公司报道一个醛类化合物7,它和PRMT5的相互作用与LLY-283类似,所不同的是,该化合物的醛基能额外地与C449巯基产生亲核加成反应,在生理pH条件下,形成的中间体会自动消除一分子水,从而形成乙烯基硫醚(图4)。该化合物显示良好的PRMT5选择性,IC50为19.5 nmol/L46。研发共价抑制剂不仅有利于提高对化合物的选择性,或许还有助于将来解决PRMT5抑制剂潜在的耐药性。

图4 乙烯基硫醚的形成过程

6 总结与展望

近年来,PRMT5抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点,然而目前已报道的大多数抑制剂仍局限于类似的骨架结构。在不同肿瘤发生过程中,PRMT5 导致肿瘤发生的机制各有不同且部分尚未明确,为了更好地了解PRMT5的治疗潜力,还需要挖掘更多关于PRMT5功能的生物学信息。

对于SAM非竞争性抑制剂,诺华公司和Agios公司对该类抑制剂底物结合的模式进行了实验,发现EPZ015666能够有效地抑制许多细胞株的体外生长,但缺乏肿瘤细胞株选择性,并且它对肿瘤细胞的抑制能力与细胞中MTAP的状态无关,这就有可能在临床试验中转化为潜在的毒

2847。在MTAP缺乏的细胞中,MTA累积并部分抑制细胞中的PRMT5,使肿瘤细胞对PRMT5抑制剂敏感。这可能提供一个新的结合思路,设计一种小分子协同MTA与PRMT5结合,并特异性结合MTA:PRMT5复合物,从而抑制肿瘤细胞生长。

总之,随着对PRMT5生化功能的进一步研究,各类化合物与PRMT5结合的共晶结构的不断被报道,安全的PRMT5抑制剂逐渐被人们所发现并最终应用于临床,使肿瘤患者获益。

References

1

Blanc RSRichard S. Arginine methylation:the coming of age[J]. Mol Cell2017651):8-24. [百度学术

2

Wesche JKühn SKessler BMet al. Protein arginine methylation:a prominent modification and its demethylation[J]. Cell Mol Life Sci20177418):3305-3315. [百度学术

3

Jahan SDavie JR. Protein arginine methyltransferases (PRMTs):role in chromatin organization[J]. Adv Biol Regul201557173-184. [百度学术

4

Clarke TLSanchez-Bailon MPChiang Ket al. PRMT5-dependent methylation of the TIP60 coactivator RUVBL1 is a key regulator of homologous recombination[J]. Mol Cell2017655):900-916.e7. [百度学术

5

Stopa NKrebs JEShechter D. The PRMT5 arginine methyltransferase:many roles in development,cancer and beyond[J]. Cell Mol Life Sci20157211):2041-2059. [百度学术

6

Zurita-Lopez CISandberg TKelly Ret al. Human protein arginine methyltransferase 7 (PRMT7) is a type III enzyme forming ω-NG-monomethylated arginine residues[J]. J Biol Chem201228711):7859-7870. [百度学术

7

Sun LTWang MZLv Zet al. Structural insights into protein arginine symmetric dimethylation by PRMT5[J]. Proc Natl Acad Sci U S A201110851):20538-20543. [百度学术

8

Timm DEBowman VMadsen Ret al. Cryo-electron microscopy structure of a human PRMT5:MEP50 complex[J]. PLoS One2018133):e0193205. [百度学术

9

Antonysamy SBonday ZCampbell RMet al. Crystal structure of the human PRMT5:MEP50 complex[J]. Proc Natl Acad Sci U S A201210944):17960-17965. [百度学术

10

Zhang XCheng XD. Structure of the predominant protein arginine methyltransferase PRMT1 and analysis of its binding to substrate peptides[J]. Structure2003115):509-520. [百度学术

11

Wang YXHu WHYuan YQ. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) as an anticancer target and its inhibitor discovery[J]. J Med Chem20186121):9429-9441. [百度学术

12

Pal SVishwanath SNErdjument-Bromage Het al. Human SWI/SNF-associated PRMT5 methylates histone H3 arginine 8 and negatively regulates expression of ST7 and NM23 tumor suppressor genes[J]. Mol Cell Biol20042421):9630-9645. [百度学术

13

Pesiridis GSDiamond Evan Duyne GD. Role of pICLn in methylation of Sm proteins by PRMT5[J]. J Biol Chem200928432):21347-21359. [百度学术

14

Andreu-Pérez PEsteve-Puig Rde Torre-Minguela Cet al. Protein arginine methyltransferase 5 regulates ERK1/2 signal transduction amplitude and cell fate through CRAF[J]. Sci Signal20114190):ra58. [百度学术

15

Bezzi MTeo SXMuller Jet al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery[J]. Genes Dev20132717):1903-1916. [百度学术

16

Richters A. Targeting protein arginine methyltransferase 5 in disease[J]. Future Med Chem2017917):2081-2098. [百度学术

17

Jansson MDurant STCho ECet al. Arginine methylation regulates the p53 response[J]. Nat Cell Biol20081012):1431-1439. [百度学术

18

Mounir ZKorn JMWesterling Tet al. ERG signaling in prostate cancer is driven through PRMT5-dependent methylation of the androgen receptor[J]. Elife20165e13964. [百度学术

19

Cho ECZheng SSMunro Set al. Arginine methylation controls growth regulation by E2F-1[J]. EMBO J2012317):1785-1797. [百度学术

20

Wei HWang BLMiyagi Met al. PRMT5 dimethylates R30 of the p65 subunit to activate NF-κB[J]. Proc Natl Acad Sci U S A201311033):13516-13521. [百度学术

21

Zhou ZSun XZou Zet al. PRMT5 regulates Golgi apparatus structure through methylation of the golgin GM130[J]. Cell Res2010209):1023-1033. [百度学术

22

Ren JWang YLiang Yet al. Methylation of ribosomal protein S10 by protein-arginine methyltransferase 5 regulates ribosome biogenesis[J]. J Biol Chem201028517):12695-12705. [百度学术

23

Banasavadi-Siddegowda YKWelker AMAn Met al. PRMT5 as a druggable target for glioblastoma therapy[J]. Neuro Oncol2018206):753-763. [百度学术

24

Yan FAlinari LLustberg MEet al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma[J]. Cancer Res2014746):1752-1765. [百度学术

25

Wu ZYLin YH. Long noncoding RNA LINC00515 promotes cell proliferation and inhibits apoptosis by sponging miR-16 and activating PRMT5 expression in human glioma[J]. Oncotargets Ther2019122595-2604. [百度学术

26

Zhang SMa YHu Xet al. Targeting PRMT5/Akt signalling axis prevents human lung cancer cell growth[J]. J Cell Mol Med2019232):1333-1342. [百度学术

27

Deng XShao GZhang HTet al. Protein arginine methyltransferase 5 functions as an epigenetic activator of the androgen receptor to promote prostate cancer cell growth[J]. Oncogene2017369):1223-1231. [百度学术

28

Mavrakis KJ3rdMcDonald ERSchlabach MRet al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5[J]. Science20163516278):1208-1213. [百度学术

29

Kaniskan HÜMartini MLJin J. Inhibitors of protein methyltransferases and demethylases[J]. Chem Rev20181183):989-1068. [百度学术

30

Kaniskan HÜKonze KDJin J. Selective inhibitors of protein methyltransferases[J]. J Med Chem2015584):1596-1629. [百度学术

31

Luo MK. Inhibitors of protein methyltransferases as chemical tools[J]. Epigenomics201578):1327-1338. [百度学术

32

Kaniskan HÜJin J. Recent progress in developing selective inhibitors of protein methyltransferases[J]. Curr Opin Chem Biol201739100-108. [百度学术

33

Hu HQian KHo MCet al. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases[J]. Expert Opin Investig Drugs2016253):335-358. [百度学术

34

Lin HLuengo JI. Nucleoside protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett20192911):1264-1269. [百度学术

35

Chan-Penebre EKuplast KGMajer CRet al. A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models[J]. Nat Chem Biol2015116):432-437. [百度学术

36

Duncan KWRioux NBoriack-Sjodin PAet al. Structure and property guided design in the identification of PRMT5 tool compound EPZ015666[J]. ACS Med Chem Lett201672):162-166. [百度学术

37

Chikkanna DPanigrahi SKRajagopalan Set alAbstract A174:Novel inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) for the treatment of solid tumors[C]// AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targets and Cancer Therapeutics.Philadelphia2018 [百度学术

38

Bergman YECamerino MAStupple PABenzopiperidine derivatives and their use in the treatment of cancer and hemoglobinopathies:WO2017153520 A1[P/OL]2016-08-252020-01-20].http://www.freepatentsonline.com/y2020/0010451.htmL [百度学术

39

Michelle RDavid JHale Met alPRMT5 inhibitors:WO2019094311[P/OL]2019-05-162020-01-20].https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/066438946/publication/WO2019094311A1?q=WO2019094311&called_by=epo.org [百度学术

40

Nicholas LTRebecca MAndrew MTricyclic compounds for use in treatment of proliferative disorders:WO2018167276A1[P/OL]2018-09-202020-01-20].https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/058688220/publication/WO2018167276A1?called_by=epo.org&q=WO2018167276A1 [百度学术

41

Ye YZhang BDMao RFet al. Discovery and optimization of selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 by docking-based virtual screening[J]. Org Biomol Chem20171517):3648-3661. [百度学术

42

Bonday ZQCortez GSGrogan MJet al. LLY-283,a potent and selective inhibitor of arginine methyltransferase 5,PRMT5,with antitumor activity[J]. ACS Med Chem Lett201897):612-617. [百度学术

43

Tatlock J HMcalpine I JTran-Dube M Bet alSubstituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents:WO2016135582A1[P/OL]2016-09-012020-01-30].https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/055451515/publication/WO2016135582A1?called_by=epo.org&q=WO2016135582A1 [百度学术

44

Wu T JBrehmer D BBeke L Bet alNovel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors: US2018243328A1[P/OL]2018-08-302020-01-30].http://www.freepatentsonline.com/y2018/0243328.html [百度学术

45

Wu TMillar HGaffney Det alAbstract 4859:JNJ-64619178,a selective and pseudo-irreversible PRMT5 inhibitor with potent in vitro and in vivo activity,demonstrated in several lung cancer models[J].Cancer Res20187813S):4859-4859 [百度学术

46

Lin HWang MZhang YWet al. Discovery of potent and selective covalent protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitors[J]. ACS Med Chem Lett2019107):1033-1038. [百度学术

47

Marjon KCameron MJQuang Pet al. MTAP deletions in cancer create vulnerability to targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 axis[J]. Cell Rep2016153):574-587. [百度学术