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增溶策略促非洛地平口服吸收的作用研究

- ORCID：
李强
- ORCID：
汪文蝶
- ORCID：
贾悦
- ORCID：
郑宇钊
- ORCID：
周建平
- ORCID：
殷婷婕

中国药科大学药学院药剂系，南京 210009

中图分类号： R944

最近更新：2021-04-30

DOI：10.11665/j.issn.1000-5048.20210208

目录contents

摘要

基于非洛地平低溶解、高渗透的典型生物药剂学分类系统（BCS） Ⅱ类药性质，考察不同增溶策略对其口服吸收的影响。首先，制备原料药粒径为（200、150、25 μm）的非洛地平普通片；同时采用增溶手段制备非洛地平固体分散体和平均粒径（168.90 ± 6.22）nm，多分散指数PDI 0.11 ± 0.06的非洛地平纳米混悬剂。考察上述不同非洛地平制剂在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率、表观渗透系数P_app、累积吸收量及体内药代动力学特性。大鼠在体单向肠灌流结果表明，不同制剂的非洛地平在十二指肠、空肠、回肠的吸收均优于结肠，非洛地平在小肠有广泛的吸收窗，最佳吸收部位在小肠，且不同制剂的非洛地平P_app均大于2.0 × 10^-5cm/s，低溶解性是限制其吸收的主要因素。体内药代动力学实验表明，增溶策略可显著提高生物利用度，原料药粒径为150 μm和25 μm的非洛地平普通片、纳米混悬剂、固体分散体生物利用度分别为原料药粒径为200 μm的非洛地平普通片的138.75%、173.01%、208.65%和314.53%。增溶策略可显著提高非洛地平胃肠道吸收速率和吸收量，从而提高生物利用度，为BCS Ⅱ类药提高口服吸收效果提供理论参考。

关键词

非洛地平; 增溶; 促吸收; 纳米混悬剂; 固体分散体

非洛地平（felodipine）是由瑞典Astra公司开发的二氢吡啶类钙离子通道阻断剂^［

1］，普通片于1988年在丹麦首先上市，现已在多个国家用于高血压的治疗^{［参考文献 2

百度学术}2］。目前，非洛地平上市产品均为口服制剂，据国家食品药品监督管理局信息，国内市场上，取得生产批文的普通片有7家，缓释片5家，缓释胶囊1家，控释制剂1家。非洛地平属于BCS Ⅱ（低溶解性、高渗透性）类药物^{［参考文献 3

百度学术}3］，其降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关^{［参考文献 4

百度学术}4］。其存在首过效应，生物利用度约20%，主要经肝脏代谢肾脏排泄，血浆蛋白结合率约99%^{［参考文献 5

百度学术}5］。

对于口服制剂而言，溶出度、渗透性和肠吸收机制是决定其生物利用度的关键因素^［

6］。非洛地平是BCS Ⅱ类药物的典型代表，其生物利用度严重受限于在胃肠道中的溶出度。故非洛地平在胃肠道的溶出和吸收特征直接影响其体内的药物疗效。

本研究通过粉末直压法将3种不同粒径原料药压制成非洛地平普通片，原料药粒径分别为200、150、25 μm，并通过纳米混悬技术进一步减小粒径，制备非洛地平纳米混悬剂，通过增大溶出比表面积以提高溶出速率；以及通过增溶经典策略——固体分散技术，通过使药物处于高度分散状态提高溶出比表面积、同时使药物以分子或极细胶体、微晶的状态存在以提高非洛地平的溶解度，最终造成溶出速率显著增大。另外，本研究对比上述不同制剂在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠4个肠段的吸收特征，考察非洛地平溶出度的提高对于其在肠道的吸收速率、表观渗透系数、肠道累积吸收量的影响，进而评价增溶策略对非洛地平口服生物利用度的促进机制。

1 材料

1.1　药品与试剂

非洛地平原料药（98%纯度，美国Ark Pharm公司）；乳糖（Super T-ab 11SD，荷兰DFE Pharma公司）；微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）；乌拉坦（国药集团化学试剂有限公司）；吐温80（北京益利精细化工有限公司）；交联聚维酮、泊洛沙姆188（德国BASF公司）；乙腈、甲醇（色谱纯，安徽天地高纯溶剂有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。

1.2　仪器

RC806D溶出试验仪（广州航信科学仪器有限公司）；DP30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；Agilent1100高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；TU-1810紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；RF-5301PC荧光分光光度计（日本岛津公司）；Malvern Zetasizer Nano ZSE纳米粒度电位仪（上海思百吉仪器有限公司）；DSC200F3差示扫描量热仪（德国耐驰公司）。

1.3　统计学处理

采用GraphPad Prism 8.0分析处理数据，数据统计结果为 $\bar{x} \pm s$ ，组间比较采用t检验。P < 0.05认为具有统计学意义。

1.4　动物

SPF级SD大鼠，雌性，体重（200 ± 20）g，由南京市青龙山动物繁殖场提供，合格证号：SCXK（苏）2019-0002。所有动物实验均符合动物伦理委员会标准。

2 方法

2.1　非洛地平原料药pH-溶解度测定

高效液相色谱条件：Inertsil ODS-SP C₁₈柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），流动相甲醇-乙腈-水（50∶15∶35），检测波长238 nm，流量1.0 mL/min，柱温30 ℃，进样量20 μL，保留时间26 min。

取过量非洛地平原料药于pH 1.2、2.2、4.5、5.5、6.8、7.4的纯水中，37 ℃振荡24 h，离心取上清液，高效液相色谱测定。

取过量非洛地平原料药于pH 1.2、2.2、4.5、5.5、6.8、7.4的含1.0% 十二烷基硫酸钠（SDS）的溶液中，37 ℃振荡24 h，离心取上清液，高效液相色谱测定。

2.2　非洛地平普通片的制备

2.2.1　非洛地平普通片制备方法

取粒径分别为200、150、25 μm的非洛地平原料药10 mg与乳糖118 mg、微晶纤维素70 mg等量递增预混，过80目筛网3次，加硬脂酸镁2 mg混匀，压片，片重约200 mg，硬度为30~35 N。

2.2.2　非洛地平普通片含量测定

将非洛地平普通片6片研细，精密称取200 mg（约含药10 mg），甲醇溶解，超声，高效液相色谱测定。按外标法计算非洛地平含量和标示量。

2.2.3　非洛地平普通片体外溶出度测定

参照日本药典，选取1.0% SDS增溶，以满足漏槽条件。照溶出度与释放度测定法（《中华人民共和国药典》2015年版四部0931第二法），1.0% SDS 1 000 mL为溶出介质，50 r/min转速，于5，10，15，20，30，45，60，120，180，240，300，420 min，取适量溶液，高效液相色谱法进行测定。

2.3　非洛地平固体分散体

2.3.1　非洛地平固体分散体制备方法

按质量比1∶4∶5称取非洛地平原料药、吐温80、交联聚维酮PVPP，非洛地平原料药、吐温80置梨形瓶，加无水乙醇，超声溶解至澄清，加交联聚维酮，磁力搅拌均匀，45 ℃减压旋蒸挥发溶剂，真空干燥24 h^［

7］。

2.3.2　非洛地平固体分散体饱和溶解度测定

取过量非洛地平固体分散体于纯水中，37 ℃振荡24 h，离心取上清液，紫外分光光度法于363 nm处测定吸光度。

2.3.3　非洛地平固体分散体含量测定

非洛地平固体分散体研细，精密称取适量（约含药1 mg），无水乙醇溶解，超声，紫外分光光度法于363 nm处测定吸光度。按外标法计算非洛地平含量。

2.3.4　非洛地平固体分散体差示扫描量热法（DSC）鉴定

分别将非洛地平原料药、吐温80-PVPP、非洛地平与吐温80-PVPP物理混合物、非洛地平固体分散体在速度10 ℃/min，温度40 ~ 180 ℃下扫描，记录曲线。

2.3.5　非洛地平固体分散体体外释放测定

精密称取适量研细过筛的25 μm粒径的非洛地平固体分散体（约含药10 mg）和25 μm粒径的非洛地平原料药10 mg，照溶出度与释放度测定法（《中华人民共和国药典》2015年版四部0931第二法），纯水1 000 mL为溶出介质，50 r/min转速，于5，10，15，30，45，60，90，120 min，取适量溶液，高效液相色谱法进行测定。

2.4　非洛地平纳米混悬剂

2.4.1　非洛地平纳米混悬剂制备方法

精密称取非洛地平原料药溶于二氯甲烷，配制50 mg/mL的有机溶液；精密称取泊洛沙姆188溶于纯水，配制0.1%的水溶液。有机溶液与水溶液体积比1∶5，水溶液冰浴5 min，1 000 r/min的转速下，有机溶液快速注入水溶液中，搅拌5 min，探头超声10 min，室温搅拌12 h挥发二氯甲烷^［

8］。

2.4.2　非洛地平纳米混悬剂粒径与稳定性测定

测量非洛地平纳米混悬剂粒径并于常温下放置，观察粒径变化。

按文献配制Krebs-Ringer′s （K-R）液^［

9］，观察K-R液稀释非洛地平纳米混悬剂100倍时粒径变化。

2.4.3　非洛地平纳米混悬剂包封率和载药量测定

非洛地平纳米混悬剂于3 000 r/min 转速离心10 min，取上清液，甲醇混匀，水浴超声15 min，紫外分光光度法于363 nm处测定吸光度，经外标法计算总含药量。

非洛地平纳米混悬剂于3 000 r/min 转速离心10 min，取上清液，4 ℃下15 000 r/min转速离心30 min，取上清液，甲醇混匀，紫外分光光度法于363 nm处测定吸光度，经外标法计算游离药量。包封率（%）=（总含药量 - 游离药量）/投药量 × 100，载药量（%）=（总含药量 - 游离药量）/（投药量+载体质量）× 100。

2.4.4　非洛地平纳米混悬剂体外释放测定

精密量取适量非洛地平纳米混悬剂（约含药10 mg）和25 μm粒径的非洛地平原料药10 mg，照溶出度与释放度测定法（《中华人民共和国药典》2015年版四部0931第二法），0.1% SDS 1 000 mL为溶出介质，50 r/min转速，依法操作，于5，10，15，30，45，60，90，120 min，取适量溶液，高效液相色谱法进行测定。

2. 5　非洛地平在体单向肠灌流考察

2.5.1　溶液配制

供试混悬液：按上述非洛地平普通片处方，分别精密称取适量200、150、25 μm粒径的非洛地平原料药和辅料，K-R液配制成80 μg/mL的混悬剂。

供试固体分散体：精密称取适量上述非洛地平固体分散体，K-R液配制成80 μg/mL混悬剂。

供试纳米混悬剂：精密量取适量上述非洛地平纳米混悬剂，K-R液稀释至80 μg/mL。

2.5.2　检测条件与方法

荧光分光光度计于激发波长386 nm，发射波长438 nm处测定非洛地平荧光强度，但非洛地平荧光响应低，测得荧光强度低，定量困难，故选用吐温80增加非洛地平对荧光强度敏感性^［

10］，即非洛地平溶液10 mL中含2%吐温80 1.5 mL。

2.5.3　在体单向肠灌流模型

禁食过夜的雌性SD大鼠（自由饮水），腹腔注射20%乌拉坦（200 mg/kg）麻醉。沿腹中线打开腹腔，选取10~15 cm十二指肠、空肠、回肠、结肠，于两端切口，插管并结扎，用生理盐水洗净肠内容物，再用供试液以2.0 mL/min的流速平衡孵育10 min。伤口用浸有生理盐水的脱脂棉覆盖保湿。入口处用供试液以0.2 mL/min的流速灌流，出液口用已知质量的接收液小瓶收集，每隔30分钟更换下一组供试液和接收液小瓶，实验持续180 min。实验结束后沿插管两端剪下肠段，平放舒展后测量长度和内径。

2.5.4　数据处理

采用重量法矫正灌流液体积，计算药物吸收速率常数（K_a）和表观渗透系数（P_app）^［

11］，由灌流前后药量差值求出每小时单位面积肠壁上累积吸收量，由4个肠段吸收量之和求出累积吸收总量。

2.6　非洛地平药代动力学考察

2.6.1　溶液的配制

非洛地平混悬液：按上述非洛地平普通片处方，分别精密称取适量200，150，25 μm粒径的非洛地平原料药及辅料，0.5%羧甲基纤维素钠溶液配制成4 mg/mL的混悬液。

非洛地平固体分散体溶液：精密称取适量上述非洛地平固体分散体，纯水配制成4 mg/mL的固体分散体溶液。

非洛地平纳米混悬液：精密量取适量上述非洛地平纳米混悬剂，纯水稀释至4 mg/mL。

2.6.2　方法学特异性

非洛地平激发波长和发射波长分别为386和438 nm；空白血浆激发波长为291 nm，发射波长为352 nm；吐温80无荧光吸收。因此，血浆、吐温80对非洛地平测定不干扰。

2.6.3　给药方案及血样采集

将实验前禁食12 h（自由饮水）的雌性SD大鼠随机分成5组，分别为200 μm非洛地平原料药与辅料组、150 μm非洛地平原料药与辅料组、25 μm非洛地平原料药与辅料组、非洛地平固体分散体组、非洛地平纳米混悬液组。80 mg/kg剂量灌胃，给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，10，24 h于大鼠眼眶后静脉丛取血0.5 mL，置预先肝素化的EP管中，10 000 r/min离心5 min，分离上层血浆，-20 ℃储存。

2.6.4　样品与数据处理

非洛地平血浆样品室温解冻，吸取170 μL，加2%吐温80 30 μL，荧光分光光度计测得荧光强度。采用PK Solver按非房室模型处理数据，计算主要药代动力学参数。

3 结果与讨论

3.1　非洛地平原料药pH-溶解度测定

如图1-A所示，非洛地平在不同pH的溶液中溶解度极低，达不到漏槽条件；图1-B显示，1.0% SDS显著提高非洛地平溶解度，满足漏槽条件，非洛地平溶解度无pH依赖性。

Figure 1 pH-solubility curves of felodipine active pharmaceutical ingredient (API)

A: Felodipine API in the water; B: Felodipine API in the 1.0% SDS solution

3.2　非洛地平普通片

3.2.1　药物含量测定

结果如表1所示，药物含量均在标示量的95.0% ~105.0%范围内，符合规定。

Table 1 Determination of felodipine content (

\bar{x} \pm s, n = 3

)

Particle size/μm	c/(μg/mL)	Actual content/mg	Percentage/%	Label quantity/%
200	10.81 ± 0.03	10.81 ± 0.03	5.14 ± 0.02	101.72 ± 0.03
150	10.60 ± 0.03	10.60 ± 0.03	5.29 ± 0.01	104.65 ± 0.02
25	10.28 ± 0.05	10.28 ± 0.05	5.13 ± 0.03	102.01 ± 0.02

3.2.2　溶出度

图2表明，不同粒径原料药的非洛地平普通片均在7 h内释放量达85.0%以上，符合规定。且原料药粒径越小，溶出速率和程度越高。

Figure 2 Dissolution curve of felodipine tablets based on 200,150,25 μm particle sizes of bulk drug in 1.0% SDS solution ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

^*P < 0.05 vs 150 μm tablets group

3.3　非洛地平固体分散体

3.3.1　药物饱和溶解度

非洛地平固体分散体及其原料药饱和溶解度分别为（179.03 ± 5.47）μg/mL和（2.80 ± 0.12）μg/mL。该结果表明固体分散体显著提高非洛地平在水性介质的饱和溶解度。

3.3.2　药物含量测定

该固体分散体中主药含量为（9.88 ± 0.28）%。

3.3.3　DSC鉴定

由图3可知，非洛地平在147.49 ℃出现吸热峰，吐温80-PVPP载体无吸热峰，非洛地平和载体的物理混合物只出现非洛地平吸热峰，说明非洛地平与载体之间没有相互作用或相互作用较弱，但固体分散体吸热峰消失，表明固体分散体中非洛地平以无定形或分子形式存在。

Figure 3 DSC thermograms of felodipine API, Tween 80-PVPP, physical mixture and felodipine solid dispension

A: Felodipine API; B: Tween 80-PVPP; C: Physical mixture; D: Felodipine solid dispension

3.3.4　体外释放

图4表明，非洛地平固体分散体在1 h内累积释放量为（86.69 ± 2.54）%，原料药累积释放量为（12.24 ± 2.31）%，可见，将非洛地平制备成固体分散体后，其体外释放显著提高。

Figure 4 In vitro release curves of felodipine solid dispension and 25 μm felodipine API in water ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

3.4　非洛地平纳米混悬剂

3.4.1　粒径与稳定性

如图5-A所示，非洛地平纳米混悬剂粒径为（168.90 ± 6.22）nm，PDI：0.11 ± 0.06，粒径分布较均一。如图5-B所示，非洛地平纳米混悬剂常温下48 h内粒径稳定。图5-C表明，K-R液稀释100倍的非洛地平纳米混悬剂在12 h内亦能保持粒径稳定。

Figure 5 Particle size figures of felodipine nanosuspension ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

A: Felodipine nanosuspension at 0 h; B: Felodipine nanosuspension at 48 h; C: Felodipine nanosuspension diluted in K-R solution at 12 h

3.4.2　包封率和载药量

非洛地平纳米混悬剂包封率为（78.98 ± 2.31）%，载药量为（39.46 ± 1.24）%。

3.4.3　体外释放

图6所示，非洛地平纳米混悬剂在90 min内累积释放量为（87.52 ± 5.48）%，原料药累积释放量为（20.39 ± 1.03）%，因此，纳米混悬剂可显著提高原料药的体外释放。

Figure 6 In vitro release curves of felodipine nanosuspension and 25 μm felodipine API in 0.1% SDS solution ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

3.5　非洛地平在体单向肠灌流考察

大鼠在体单向肠灌流法测得指标与人体吸收指标有较好的相关性，该法建立模型所测的数据能应用于人体吸收的预测^［

12］，已成为美国食品药品管理局认可的研究药物吸收的模型之一^{［参考文献 13

百度学术}13］，故本研究采用此模型来研究非洛地平的胃肠道吸收机制。由于胃肠道中存在的P-糖蛋白（P-gp）可影响药物在肠道吸收效果，而非洛地平不是P-gp底物，故本研究中不考虑P-gp的作用。

3.5.1　不同制剂在十二指肠、空肠、回肠、结肠中的吸收速率

如图7-A和7-B所示，同一肠段（结肠除外）中，非洛地平的K_a随原料药粒径减小而增大，非洛地平固体分散体、纳米混悬剂较普通片均可进一步提高K_a（P < 0.05）。以上结果说明，增大以非洛地平为代表的BCS Ⅱ药物的溶出速率，可有效提高药物在肠道的吸收速率。

Figure 7 Absorption rate constant of felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension in the duodenum, jejunum, ileum and colon ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

A: 200 μm,150 μm and 25 μm felodipine tablets; B: 25 μm felodipine tablets, felodipine solid dispersion and felodipine nanosuspension; C: Felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension ^*P<0.05 vs 150 μm tablets group; ^#P<0.05 vs 25 μm tablets group; ^△P<0.05 $v s$ colon group

图7-C数据显示，同一非洛地平制剂在十二指肠、空肠、回肠的K_a均优于结肠（P < 0.05），但十二指肠、空肠、回肠之间的K_a无显著性差异（P > 0.05），说明非洛地平主要吸收部位在小肠，且在小肠无特定吸收肠段，而大肠吸收速率低。结肠可能因吸收效果不佳，不同制剂之间K_a无显著性差异（P > 0.05）。

3.5.2　不同制剂在十二指肠、空肠、回肠、结肠中的表观渗透系数

药物在大鼠体内P_app大于2.0 × 10^-5cm/s，表现为高渗透性^［

14］。如图8所示，不同制剂不同肠段的非洛地平P_app均大于2.0 × 10^-5cm/s，因此非洛地平属于高渗透性药物，限制其肠道吸收的主要因素是低溶解性。

Figure 8 Apparent permeability coefficient of felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension in the duodenum, jejunum, ileum and colon ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

A: 200 μm,150 μm and 25 μm felodipine tablets; B: 25 μm felodipine tablets, felodipine solid dispersion and felodipine nanosuspension; C: Felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension ^*P < 0.05 vs150 μm tablets group; ^#P < 0.05 vs 25 μm tablets group; ^△P < 0.05 vs colon group

图8-A数据表明，粒径减小，普通片的P_app在全肠段均有所增加；图8-B表明，相比于最低粒径的普通片，固体分散体和纳米混悬剂的P_app进一步增大；分析图8-C数据可知，非洛地平在所有制剂中均在十二指肠的P_app最大，且显著高于结肠（P < 0.05）。可能因普通片溶解度低、渗透性高，溶出药物几乎都渗入肠壁，导致同一粒径的非洛地平普通片在不同肠段P_app无明显差异（P > 0.05）。综上，对于BCS Ⅱ药物，提高其胃肠道内的溶出速率，有增大其P_app的潜力。

3.5.3　不同制剂在十二指肠、空肠、回肠、结肠中的累积吸收量与累积吸收总量

与上述K_a和P_app的结果趋势相一致，如图9所示，在普通片中原料药粒径越小，非洛地平的累积吸收量越大；通过新技术进一步提高非洛地平溶解度和溶出速率，可较低粒径普通片再度提高其在各肠段的相应吸收量（P < 0.05）。最后，非洛地平累积吸收总量也呈相同趋势：普通片，粒径越小，累积吸收总量越大；固体分散体和纳米混悬剂累积吸收总量最大，进一步证明增加以非洛地平为代表的BCS Ⅱ类药物的溶解度和溶出速率，可显著促吸收（P < 0.05）。

Figure 9 Absorption quality and total absorption quality of felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension in the duodenum, jejunum, ileum and colon ( $\bar{x} \pm s, n = 3$ )

A: Absorption quality of 200 μm, 150 μm and 25 μm felodipine tablets; B: Absorption quality of 25 μm felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension; C: Total absorption quality of felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension ^*P < 0.05 vs 150 μm tablets group; ^#P < 0.05 vs 25 μm tablets group

3.6　药代动力学考察

如表2和图10所示，非洛地平固体分散体c_max、AUC和F最高，非洛地平纳米混悬剂次之，最大粒径非洛地平普通片最小。在普通片中，粒径减小非洛地平c_max、AUC和F依次递增。结果证明，增加以非洛地平为代表的BCS Ⅱ类溶解度和溶出速率，口服后能提高胃肠道吸收量，从而增加在体内的有效浓度，进而提高口服生物利用度。

Table 2 Pharmacokinetic parameters of felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension (

\bar{x} \pm s, n = 5

)

Parameters	200 μm tablets	150 μm tablets	25 μm tablets	Nanosuspension	Solid dispersion
c_max/(μg/mL)	0.25 ± 0.03	0.47± 0.11	0.90 ± 0.17	1.42 ± 0.37	1.53 ± 0.23
t_max/h	1.88 ± 0.74	1.50 ± 0.04	1.60 ± 0.22	0.94 ± 0.13	1.30 ± 0.45
t_1/2/h	11.55 ± 3.13	6.92 ± 3.09	6.05 ± 1.06	4.54 ± 1.63	5.38 ± 1.30
MRT/h	16.02 ± 3.57	10.02 ± 4.05	7.53 ± 1.70	6.25 ± 1.82	7.88 ± 1.68
AUC_0-_t/(μg·h/mL）	2.18 ± 0.20	3.43± 1.07	4.49 ± 1.18	5.39 ± 1.27	7.60 ± 1.17
AUC_0-∞/(μg·h/mL）	2.89 ± 0.33	4.01 ± 1.29	5.00 ± 0.98	6.03 ± 1.59	9.09 ± 3.17
F/%	-	138.75	173.01	208.65	314.53

Figure 10 Plasma concentration-time curves of felodipine tablets, solid dispersion and nanosuspension ( $\bar{x} \pm s, n = 5$ )

4 结论

本研究制备了原料药粒径为200 μm、150 μm、25 μm的非洛地平普通片，通过制剂增溶新技术制备了非洛地平纳米混悬剂和固体分散体，研究增溶策略对以非洛地平为代表的BCS Ⅱ类药物口服吸收的影响。pH-溶解度曲线验证非洛地平溶解性差，大鼠在体肠灌流实验结果表明非洛地平渗透性高，因此限制非洛地平等BCS Ⅱ类药物口服吸收的关键因素其是低溶解性；增加以非洛地平为代表的BCS Ⅱ类药的饱和溶解度和溶出速率，能显著提高其在胃肠道吸收速率和累积吸收量，从而最终提高生物利用度。

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增溶策略促非洛地平口服吸收的作用研究

摘要

关键词

1 材 料

1.1 药品与试剂

1.2 仪 器

1.3 统计学处理

1.4 动 物

2 方 法

2.1 非洛地平原料药pH-溶解度测定

2.2 非洛地平普通片的制备

2.3 非洛地平固体分散体

2.4 非洛地平纳米混悬剂

2. 5 非洛地平在体单向肠灌流考察

2.6 非洛地平药代动力学考察