摘要
制备日服1次的盐酸伊伐布雷定(IVB)单层渗透泵控释片。建立了释放度测定方法,单因素考察助悬剂、促渗剂和老化条件等对释药曲线的影响。以片芯中聚氧乙烯(PEO)的用量、控释衣膜中聚乙二醇(PEG)的比例和包衣增重进行3因素3水平的正交设计。最终处方为IVB 16.25 mg,PEO N80 60 mg,羟丙甲基纤维E5 10 mg,乳糖111.75 mg,硬脂酸镁2 mg;包衣液中PEG 15%,醋酸纤维素85%,包衣增重7.5%。体外释药行为表明,药物释放不受环境pH影响,无剂量倾泻风险,释药动力为膜内外渗透压差。IVB渗透泵片能够降低给药次数,提高患者的顺应性,具有临床应用价值。
心力衰竭是由多种原因引起的心脏结构和功能异常,导致心室收缩或舒张障碍,继而引发临床综合征。盐酸伊伐布雷定(ivabradine hydrochloride,IVB)是慢性心力衰竭的新型治疗药物,特异性抑制窦房结细胞的起搏电流,降低心率,减轻心脏负荷。其优点在于对血压和心肌收缩均无影
IVB为生物药剂学分类系统(BCS) Ⅰ类药物,具有高溶解性、高渗透性,消除半衰期仅为2 h,食物会影响药物的吸收。目前已上市的产品仅有速释片和溶液剂,为增加吸收,给药方式为每日2次随餐服用。心率下降程度与IVB及其主要代谢物的血药浓度呈线
渗透泵片的优势在于不易受胃肠蠕动和环境的影
本研究制备的IVB单层渗透泵控释片每日仅需服用1次,无需随餐,尤其适用于慢性心血管病的治疗。渗透泵片受体内pH环境影响小且能够延长药物作用时间,平稳血药浓度,提高药物的安全性。
盐酸伊伐布雷定(纯度:99.47%,北京联本医药化学技术有限公司);羟丙甲基纤维素(hypromellose,HPMC)、聚氧乙烯(polyoxyethylene,PEO)、醋酸纤维素(cellulose acetate,CA)包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司);羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose,HEC,美国亚仕兰公司);山梨醇、甘露醇(法国罗盖特公司);乳糖(德国美剂乐集团);微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC,德国JRS药用辅料公司);硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司);甲醇、乙腈为色谱纯,其余试剂为分析纯。
称取处方量的IVB、助悬剂、填充剂和黏合剂,过30目筛分散后混合均匀,加入无水乙醇制软材,过24目筛制粒。将湿颗粒放入40 ℃烘箱,干燥2 h后取出,测定水分小于2%。过24目筛干整粒,加入润滑剂硬脂酸镁混匀。片芯重200 mg,使用8 mm浅凹冲模单冲压片,压片硬度为5~9 kg/c
在35 ℃水浴磁力搅拌下,将处方量的醋酸纤维素包衣预混剂加入至丙酮溶液中,搅拌至溶解。包衣过程中片床温度为20 ~ 30 ℃,包衣增重5% ~10%。在包衣片圆心处激光打孔,40 ℃条件下老化12 h。
以pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,介质体积900 mL,温度(37 ± 0.5) ℃,取IVB渗透泵片置于沉降篮中,桨法,转速100 r/min,分别于2,4,6,8,12,16,20和24 h取液10 mL,补充同体积等温介质。取样溶液经0.45 µm水系滤膜滤过,弃去3 mL,取续滤液作为供试品溶液。
外标法测定累积释放度。色谱条件:色谱柱Agilent XDB C18(4.6 mm × 250 mm,5 µm);流动相pH 6.5磷酸盐缓冲液(二水合磷酸二氢钠2.9 g溶解于水1 000 mL中,磷酸调节至pH 6.5)-乙腈(60∶40);检测波长286 nm;柱温30 ℃;流速1.0 mL/min;进样量20 µL;采集时间10 min。
分别考察以下因素对片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出的影响:(1)IVB的粒径;(2)助悬剂的种类(包括PEO、HEC和HPMC)和用量;(3)促渗剂氯化钠的用量;(4)填充剂的种类(包括山梨醇、甘露醇、乳糖和MCC)和用量;(5)控释衣膜中致孔剂聚乙二醇(PEG)的比例、包衣增重和包衣溶剂的比例;(6)释药孔的孔径、位置和个数;(7)老化温度和老化时间。
采用3因素3水平的正交实验确定最优处方:控释衣膜中PEG的比例为10%、15%和20%;包衣增重为5%、7.5%和10%;片芯中PEO的用量为15%、30%和45
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其中:Qt为4,8,12和16 h时分别对应的累积释放度30%,52%,72%和90%,St为实际累积释放度,L越小表明与目标释药度越接近;利用极差分析法,极差R越大表明该因素对释药曲线影响程度越大。
IVB为多晶型化合

Figure 1 X-ray powder diffractograms for blank excipients (A), dried granules containing ivabradine hydrochloride (IVB) (B), and IVB (C)

Figure 2 Release profiles of IVB tablets with different particle sizes of IVB (A), suspending agents (B), types of polyoxyethylene (PEO) (C) and amounts of PEO (D) in pH 6.8 phosphate buffer solutions (PBS) ()
片芯中加入的高分子材料遇水溶胀,对药物释放起到阻滞作用。分别以60 mg HPMC E50、HEC LF和PEO N80作为助悬剂时,三者黏度相近,释药曲线较为相似(

Figure 3 Tablets consisting of PEO N80 (A), PEO N12K (B) and PEO 303 (C) after 24-hour dissolution in pH 6.8 PBS
处方中加入PEO可以明显改善制粒效果,颗粒的成型性、流动性和可压性均有增加。随着PEO的用量从50 mg增加至120 mg时,释药曲线逐渐失去线性,前期释药速率增加,后期释放不完全,释放终点降低至78%(
氯化钠是渗透泵片中常用的渗透压活性物质,在片芯中加入一定比例的氯化钠可以提供渗透压促进药物释放。随着氯化钠用量从20 mg增加到80 mg,颗粒的可压性降低,释放速率明显下降(

Figure 4 Release profiles of IVB tablets with different amounts of NaCl (A), types of fillers (B), particle sizes of lactose (C) and weight of cores (D) in pH 6.8 PBS ()
填充剂占据了片芯总重的56%,对颗粒性质影响较大。MCC为填充剂时抑制了水分扩散,药物无法推出(
当包衣膜中致孔剂PEG的比例从10%增加至20%,半透膜的透湿性增加,水分快速润湿片芯,加快药物的溶出。当包衣增重从5%增加至10%,释药速率降低。通过调节致孔剂的比例和包衣增重可以达到目标释药释放度。包衣溶剂中丙酮和水的质量比分别为99.5∶0.5、97∶3和95∶5时,释药曲线相似(

Figure 5 Release profiles of IVB tablets with different concentrations of water in film coating solutions(A), diameters of orifices (B), number of orifices (C) and aging process (D) in pH 6.8 PBS ()
孔径为0.45 mm时限制了含药混悬液从释药孔推出,释药终点略低;孔径为0.60 mm与0.80 mm的释药曲线相似(
包衣过程中引入了有机溶剂丙酮,老化工序可以除去丙酮。老化0 h的包衣片平均片重为(210.2 ± 1.6) mg;25 ℃、40 ℃和50 ℃条件下老化12 h后的包衣片平均片重分别为(210.2 ± 1.2) mg、(207.3 ± 0.2) mg和(207.3 ± 1.5) mg,说明包衣片中的丙酮在25 ℃下并未挥发。如
单因素实验表明,片芯中PEO的用量、控释衣膜中PEG的比例和包衣增重对释药曲线有显著影响。比较3个因素的极差R可知,控释衣膜中PEG的比例对释放度影响最大(R = 76.7),包衣增重次之(R = 29.7),片芯中PEO的用量影响最小(R = 12.2)。当PEG的比例为15%、包衣增重为7.5%以及PEO的用量为30%时,L为最小值10.5,表明与目标释放度最接近。综合单因素实验和正交试验结果,确定最优处方:片芯中IVB 16.25 mg, PEO N80 60 mg, HPMC E5 10 mg,乳糖111.75 mg,硬脂酸镁2 mg;包衣膜中PEG 15%,CA 85%,包衣增重为7.5%。
IVB在pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 1.2盐酸溶液和水介质中溶解度分别为63.7,61.9,39.0和63.0 mg/mL,溶解性好,均能满足漏槽条件。在4种不同pH的溶出介质中,释药曲线两两之间相似因子最低为72.0,最高为88.9,表明pH对药物释放无影响(

Figure 6 Release profiles of IVB tablets in the media with different pH (A), NaCl concentrations (B), ethanol concentrations (C) and rotating speeds (D) ()
相较于水介质,以0.5和1.0 mol/L的氯化钠溶液为溶出介质时,释药速率急剧下降(

Figure 7 Tablets after 24-hour dissolution in the water (A), 0.5mol/L NaCl solutions (B) and 1.0 mol/L NaCl solutions (C)
缓控释制剂在乙醇溶液中短时间内释放大量药物可能会引起严重的安全性问题。Smith
由
由
本研究制备了IVB单层渗透泵控释片,每日仅需服用1次,提高了慢性心衰患者的顺应性。建立释放度测定方法,单因素实验进行处方筛选和工艺考察,PEO型号、老化条件等因素均会影响渗透泵片的溶出。正交试验结果表明,对渗透泵片的释药曲线影响最大的因素为控释衣膜中PEG的比例,其次为包衣增重。改变环境pH对药物释放无影响,片剂在乙醇介质中未发生剂量倾泻,具有良好的安全性。
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