摘要
一氧化氮（nitric oxide，NO）作为信使物质和/或效应分子在心血管、神经、免疫等系统中发挥着极其重要的作用。NO生成不足或信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，直接或间接调控体内NO水平及其相关代谢途径的研究已成为生物医学和药学领域研究的热点。本文介绍了体内NO的产生及其在心脑血管中的生理、病理作用，综述了本课题组在NO供体型心脑血管药物及相关药物研究方面所开展的工作，并对今后NO供体型心脑血管药物研究发展方向进行了展望。
自20世纪80年代发现内皮衍生的血管舒张因子（EDRF）的化学本质为一氧化氮（N
NO最初以气体吸入方式用于治疗新生儿持续性肺动脉高压，其后的研究主要集中在NO供体方面。NO供体一般是指在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它可作为一种NO体内运输形式，又可作为一种贮存形式，延长NO半衰期，克服吸入NO所引起的诸多不便及难以控制的缺点。现已发现多种结构类型的NO供体，较重要的有硝酸酯、亚硝基硫醇、呋咱N-氧化物、偶氮鎓二醇盐
在已知的NO供体型药物中，硝酸甘油的临床应用已超过一个世纪，挽救了无数心绞痛患者的生命；硝普钠、单硝酸异山梨酯以及尼可地尔等也在20世纪广泛用于心力衰竭、心绞痛、高血压危象等重大疾病的治疗。21世纪以来，NO供体型药物研究方兴未艾。2005年抗心力衰竭药BiDil应用于临床，2017年治疗青光眼/眼高压的拉坦前列腺素硝酸酯（Latanoprostene bunod）及其滴眼剂（Vyzulta）被FDA批准上市，另有10多个各类NO供体型药物处于临床前和临床研究阶段，如抗肿瘤的RRx-001正在美国进行Ⅱ期临床研
NO虽然在体内具有多种重要生理功能，但具有“双刃剑”作用的特点。通常低浓度的NO（pmol/L级至nmol/L级）通过经典的NO-sGC-cGM
体内NO由NO合酶（NOS）在辅因子还原型烟碱酰胺-腺嘌呤-二核苷酸磷酸盐（NADPH）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸（FMN）和（6R-）5，6，7，8-四氢生物蝶呤（BH4）存在下，催化L-精氨酸和氧分子反应产
eNOS主要在内皮细胞中表达，但在成纤维细胞、骨骼肌、骨、运动神经元和星形胶质细胞中也有表达。在正常的心脑血管系统中，由eNOS催化产生的NO具有血管舒张作用，其机制为激活平滑肌细胞中可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使胞内的环鸟苷酸（cGMP）水平增加，激活cGMP依赖性的激酶PKG1（eNOS-NO-cGMP-PKG1通路），从而舒张血管、调节血
在生理情况下，由eNOS衍生的NO与超氧阴离子（O
nNOS主要在中枢和外周神经元表达，经nNOS-NO-cGMP-PKG1信号通路，行使正常生理功能，包括中枢神经系统的突触可塑性、血压的中枢调节、平滑肌松驰和外周氧化氮能神经（peripheral nitrergic nerves）介导的血管舒张
iNOS主要由炎症因子、氧化应激、缺氧、各种内毒性等产生，可在巨噬细胞等多种细胞中表达，产生大量的NO，抑制寄生的靶细胞，参与炎症性疾病和感染性休克等病理、生理过
必须指出的是，早期的研究系根据NOS亚型在细胞中分布及生成方式不同对其加以命名的。后来的研究提示这种分类过于简单，因为3种亚型除在原先所述的细胞内产生外，也出现在其他一些细胞内，而且cNOS可诱导产生，iNOS亦有少量原生型表达。cNOS和iNOS真正的区别在于前者活性依赖C
脑缺血后，NO在缺血性脑组织中所起的有益或有害作用取决于NOS的亚型、细胞种类、NO浓度和缺血微环境
脑缺血后NO的不同作用可能与其本身的氧化还原状态有关。NO可失去一个电子或获得一个电子，形成3种互变形式：NO自由基（N
鉴于NO在维持血管张力、血压及血流动力学方面起着十分重要的作用，外源性补充NO己成为治疗心脑血管疾病的有效策略之一。本课题组将各种NO供体通过连接基团与已知的心脑血管药物或活性化合物杂合，设计、合成了一系列NO供体型药物。不同的NO供体和连接基团可调节NO的释放部位、释放量和释放时间，使NO以持续、可控的方式释放到特定组织和/或血液中，这样不仅可改善原药或活性化合物的心脑血管活性，还能减少其不良反应。
缺血性脑卒中严重危害人类的健康和生命，已成为我国第一致残和致死的重大疾病，目前临床缺乏高效、安全的治疗药物，研究和发现新型抗缺血性脑卒中药物具有重要意义。
丁苯酞（NBP）是我国自主研发并于2004年上市的治疗轻、中度缺血性脑卒中药物。NBP虽有确切的抗血小板聚集、抗血栓、减少脑梗死体积、保护线粒体功能、改善脑微循环等多种生物活性，但常与其他药物联用以增强其疗
已知NBP的内酯开环物2-（1-羟正戊基）苯甲酸（HPBA）的钾盐2-（1-羟正戊基）苯甲酸钾盐（PHPB），具有较高的水溶性，且在体内可转变为NBP，发挥与NBP相当的抗脑缺血活性，其口服生物利用度优于NB
此外，众所周知，阿魏酸（ferulic acid，FA）等桂皮酸类化合物是当归、川芎、阿魏等中草药的主要活性成分，具有抑制活性氧、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集等药理活性。近年来的研究表明，FA在小鼠急性血栓模型通过下调αIIbβ3/FIB/AKT表达，抑制血小板聚集，发挥抗血栓活
本课题组以FA等作为连接基团将HPBA的羧基与硝酸酯类NO供体杂合，并在HPBA侧链戊基的羟基上引入亲水性基团（二甲胺、吗啉、哌啶盐酸盐等）取代的烷（芳）酰基，设计、合成了NO供体型NBP的开环衍生物，以改善分子理化性质、增强其化学稳定性和生物活性。大部分衍生物的水溶性及血小板聚集抑制活性均优于NB
此外，ZJM-289具有良好的BBB通透性，对大鼠局灶性脑缺血/再灌注（I/R）损伤的抑制作用显著强于等摩尔量的NBP，其分子机制主要为增加脑内eNOS的表达，激活eNOS-NO-cGMP途径，发挥脑神经元保护效
NBP分子中含有一个手性碳原子，故存在（S）-和（R）-对映体。已知（S）-NBP在抑制血小板聚集、抗血栓、抗脑缺血以及神经保护作用等方面略优于（R）-NB
硫化氢（H2S）是继NO和一氧化碳（CO）之后发现的第3种气体信号分子，与NO类似，具有舒张血管、增加脑血流量、抗氧化应激、减少自由基、保护神经细胞等作用。近年来研究表明，H2S对脑卒中和神经退行性疾病等具有潜在治疗价
本课题组将HPBA的羧基和侧链羟基分别与NO供体和H2S供体杂合，设计、合成了NO/H2S双供体型NBP开环衍生物，并对其生物活性及作用机制进行了研
作用机制研究表明，化合物1可通过升高I/R大鼠脑内GSH、SOD及GSH-Px的含量，降低MDA的水平，发挥其抗氧化作用。此外，化合物1通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路和NLRP3炎性小体，抑制M1样小胶质细胞活化，并增强PPAR核易位，促进M2样小胶质细胞活化，使小胶质细胞/巨噬细胞从炎症M1表型向保护性M2表型转变，从而对缺血性脑神经产生保护作用。
在上述基础上，本课题组以（S）-HPBA为先导物，将其羧基和侧链上的羟基通过不同的连接基团分别与H2S供体和NO供体杂合，设计、合成了光学活性的NO/H2S双供体型NBP开环衍生物，发现所有化合物在体外均能释放一定水平的NO和H2S，对ADP或AA诱导的血小板聚集具有明显的抑制作用，其中化合物2活性最强，优于（S）-NBP、阿司匹林（ASA）和噻氯匹定（ticlid）。此外，化合物2结构中的3个片段抑制ADP诱导的血小板聚集活性均低于整体分子，提示三者可能协同作用，对化合物2的活性具有重要贡
L-精氨酸在体内可被NOS代谢为对心血管有益的NO，亦可被非酶途径氧化成NO。膳食补充L-精氨酸可降低高胆固醇患者的血小板反应活性、阻止动脉粥样硬化形成。L-精氨酸可通过血-脑脊液屏障上的阳离子氨基酸转运体（CAT1）从外周血液进入脑内，对大脑发育十分重
考虑到已在动物脑卒中模型显示优良神经保护活性但改善血流活性较弱的一些化合物如nerinetide（NA-1）未能获得理想的临床疗
体外以及啮齿/灵长目类动物的体内研究表明，AAPB既改善了S-NBP的水溶性，又延长了其表观半衰期。与一般为增加某化合物水溶性而将其成盐的方法相比，AAPB的设计策略显示了多样性效果，不仅药效（特别是改善脑血循环和保护神经的活性）而且安全性均优于对照的临床用药或正在研究的药物。
AAPB除具有NBP作用机制外，还具有L-精氨酸介导的作用特点：（1）释放适量NO、保护细胞免受OGD/R诱导的神经元损伤；（2）亚硝化磷酸酶及张力蛋白同源体（PTEN），激活PI3k/Akt通路，增加Akt磷酸化；（3）亚硝化Bcl-2，抗细胞凋亡；（4）亚硝化Keap1，抗氧化应激；（5）促进缺血脑组织中血管和神经生成。
如果说NBP是抗缺血性脑卒中的一把“利剑”，那么AAPB则可能是“双剑合璧”（S-NBP和L-精氨酸）的更强大武器。
近年来不少文献报道，NaNO2对一些心脑血管缺血性疾病具有很好的治疗保护作用。I/R大鼠静脉注NaNO2可降低其梗死体积，增加局部血流，改善神经功
研究发现，NO清除剂可以抑制NaNO2抗I/R活性，提示NaNO2的治疗效果具有NO依赖
虽然NaNO2治疗多种动物缺血性疾病已显示出很好的效果，但它进入体内可被快速代谢。此外，NaNO2大剂量给药，并未产生缺血保护作用。究其原因，可能是高浓度的NaNO2在短时间内产生大量的NO，与O
本课题组设计、合成了2-硝甲基-1，3-二苯基丙烯酮类NO
以ND1为先导化合物，设计、合成了三氟甲基取代的化合物ND-1x及其缩酮前药ND-1xk。ND-1xk在血浆和GSH、N-Ac-L-Cys等亲核试剂中都具有较好的稳定性，显著优于ND-1x。ND-1xk在偏酸性的PBS缓冲溶液中可快速降解，释放出亚硝酸阴离子，可剂量依赖性提高OGD/R模型原代神经元细胞的生存率，还可降低MCAO大鼠脑梗死体积、降低脑含水量及改善神经功能评分，显著优于NaNO2、ND1及ND-1x组。重要的是，ND-1xk具有较好的脑选择性作用，其作用机制仍在深入研究中，结果将另文报道。
血栓主要因动脉粥样硬化或其他原因使动脉管腔狭窄或完全闭塞所致。脑血栓可使脑组织缺血、缺氧、坏死，引起局限性神经功能障碍，是急性缺血性脑卒中形成的重要因素。血小板黏附、聚集、释放各种因子与局部血栓形成密切相关。因此，研究抗血小板聚集、抗血栓药物具有重要意义。
阿司匹林（acetylsalicylic acid，ASA）不可逆地乙酰化血小板中环氧化酶-1（COX-1）530位丝氨酸的羟基，抑制COX-1催化花生四烯酸（AA）转化为血栓烷A2（TXA2），对AA激活的血小板聚集及其血栓形成有较强的抑制作
NO通过激活sGC，抑制血小板的激活，使GTP转化为cGMP，增加了ATP酶依赖性的内皮钙库的贮存，其结果是阻断胞内钙外流，减少了P-选择素的表达以及与纤维蛋白酶原结合的糖蛋白Ⅱb/Ⅱa（GPIIb/IIIa）活性构象，产生抗血小板聚集作
桂皮酸类化合物FA等能清除自由基、调节机体免疫、抗血小板聚集、抑制动静脉旁路血栓形
基于上述背景，本课题组分别以对羟基桂皮酸和阿魏酸为连接基团，将ASA与不同类型的NO供体连接，合成了两个系列化合物，并进行了抗血小板聚集试验、动静脉旁路血栓试验、肺血栓试
此外，本课题组还将ASA与NO供体3-芳基-1，2，3，4-𫫇三唑-5-亚胺以酰胺键偶联，合成了未见文献报道的新型ASA衍生物。其中化合物4活性最好，体外可强效抑制ADP、AA或胶原蛋白3种诱导剂诱导的血小板聚集，活性优于ASA。大鼠经口给予化合物4后，血浆中NO及cAMP浓度明显升高。化合物4能显著抑制大鼠动-静脉旁路模型血栓的形成。此外，化合物4对由胶原蛋白和肾上腺素引发的小鼠肺血栓形成也具有较好的抑制作用，明显提高小鼠存活
据报道，6-氨基NBP能显著抑制血小板聚集，减少脑梗死面积，改善线粒体功能，减少氧化损伤和神经元凋
双硝酸异山梨醇酯（ISDN）及单硝酸异山梨醇酯（5-ISMN）是一类经典的NO供体型药物，具有抑制血小板聚集和黏附作用，临床上用于心绞痛的预防和治疗。另据报道，硫代单硝酸异山梨醇酯类化合物LA-419具有良好的抗血小板聚集和抗血栓活性，并且能够减少硝酸酯药物的耐受性，曾进入Ⅱ期临床试验阶段，用于缺血性心血管疾病的治
考虑到氨基甲酸酯结构有助于异山梨醇与体内丁酰胆碱酯酶结合，加快前药酯键断裂成原药的速度，同时考虑到氨基甲酸酯具有较好的水溶性，本课题组合成了含硝酸酯基团的氨基甲酸-异山梨醇-HPBA三联体。体外活性筛选结果表明，化合物7的水溶性及对ADP诱导的血小板聚集抑制活性均显著优于NB
血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂作用于肾素-血管紧张素系统（RAS），阻止血管紧张素Ⅰ被ACE转化为血管紧张素Ⅱ（AII），是高血压和充血性心衰治疗的一线选择药，但有干咳、血管水肿等不良反应。AII受体拮抗剂沙坦类药物无ACE抑制剂的不良反应，且阻断AII的作用更全面。然而，沙坦类药物在减轻或避免缓激肽诱发干咳症状的同时却缺少了ACE抑制剂调节NO的作用。为了增强这类药物的抗高血压活性并获得NO介导的心血管活性，本课题组以AII受体拮抗剂替米沙坦为先导化合物，应用生物电子等排原理、杂合原理及同系原理等药物设计方法，设计、合成了NO供体型替米沙坦衍生物，并进行了生物活性评
阿尔茨海默病（AD）等痴呆性疾病死亡率仅次于心血管病、肿瘤而位居第3，已成为严重威胁老年人健康和生命的重大疾病之一。研究发现，NO水平下降引起的脑部微循环萎缩及供血不足是诱发AD的重要因素，适量补充外源性NO，可以有效地恢复神经系统NO功能，阻断痴呆症的演变进
目标物显示了与他克林相当或更高（6~8倍）的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性，对丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性与他克林相当。其中化合物9a能温和地舒张血管，提示其可能具有改善痴呆患者脑部供血的潜在疗效。进一步研究发现，化合物9a的同系物9b在神经元细胞（SH-SY5Y）中能够有效释放低浓度的NO。有趣的是，SH-SY5Y细胞经Aβ损伤后，iNOS被激活，细胞中NO浓度明显高于正常细胞，但加入化合物9b后，NO浓度降低，且呈剂量依赖性，提示它可能通过抑制iNOS的表达，保护神经元细胞免受高浓度NO的毒性损伤，其作用机制类似于NO-NSAID
采用射线形八臂迷宫（radial arm 8-maze）法测试化合物9a改善动物智力的活性。结果表明，化合物9a能够显著地改善东莨菪碱诱导的智力损伤，活性与他克林相当。为考察目标物分子中硝酸酯基团的影响，测定了化合物9a类似物（分子中无硝酸酯片段，其余与化合物9a相同）的体内胆碱酯酶抑制活性。结果显示，类似物的活性较化合物9a明显下降，提示硝酸酯对化合物9a活性发挥重要作用。此外，将类似物与NO供体1-丙基硝酸酯联合用药，体内胆碱酯酶抑制活性并无显著提高；单独应用1-丙基硝酸酯亦未明显改善智力，提示化合物9a的活性优于他克林和NO供体单独给药或联合用药。
研究发现，高剂量的他克林可引起大鼠天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶水平显著上升，白蛋白浓度和肝组织蛋白质含量明显下降，但大鼠经口给予等摩尔量的化合物9a后，各项生化指标与空白对照组相比无明显差异。此外，服用他克林的大鼠肝组织出现明显坏死及脂肪性变性，而化合物9a给药后肝组织形态与正常肝组织比较无明显变化。上述结果提示，化合物9a肝脏安全性较好。
肺动脉高压（PAH）是一类肺血管阻力增大，肺动脉压力升高，最终导致右心衰竭甚至死亡的恶性进展性疾病，素有“心血管系统的恶性肿瘤”之
CDDO-Me是一个半合成的齐墩果酸衍生物，它通过抑制NF-κB通路、降低ET-1的分泌、减少ETA的表达而舒张血管。更重要的是，CDDO-Me是Nrf2的诱导剂，具有强效的抗炎、抗氧化作用，改善代谢紊乱，抑制血管增生，防止肺动脉血管重
本课题组设想，舒张肺动脉血管同时抑制其重构的NO供体型CDDO-Me衍生物可能对PAH具有更好的治疗作用。因此，将CDDO-Me与ISMN进行杂合，得到化合物CDDO-NO。在野百合碱（MCT）诱导的PAH大鼠中，CDDO-NO显著降低平均肺动脉压（mPAP）、右心室收缩压（RVSP）和右心肥厚指数，活性优于CDDO-Me和ISMN单独或联合用药。CDDO-NO明显减少MCT诱导的TGF-β和胶原蛋白的增加，改善了非肌层血管的肺动脉内侧厚度（PAMT）和肌纤维化，减少了肺纤维化形成和血管周围炎性细胞的浸润，抑制了肺动脉血管重构。此外，CDDO-NO可减少PAH大鼠血管周围NOX4阳性细胞以及NOX4的表达，抑制过量的氧化应激，并降低了PAH大鼠右心心肌细胞横断面积和纤维化。这些结果表明，CDDO-NO具有NO和CDDO介导的舒张肺动脉血管和抑制肺动脉血管重构的双重活性，因此发挥了强效的抗PAH作
传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）和环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制剂临床应用极为广泛，是仅次于抗感染药的第2大类药物，但严重的胃肠道（GI）不良反应和心血管不良反应限制了它们进一步的应用。NO供体型NSAIDs（NO-NSAIDs）的问世是抗炎药物研究的重大进展，此类药物既抑制COX，产生抗炎、镇痛作用，又具有NO介导的GI和心血管保护作
HNO作为N
糖皮质激素类甾体药物应用十分广泛，然而药源性的高血压、骨质疏松、胃肠道不良反应等在很大程度上限制了其进一步应用。因此，降低不良反应成为研究新型糖皮质激素类药物的一个挑战性课题。
NO具有舒张血管、调节骨代谢以及保护胃肠道等生理活
研究发现，大鼠连续服用氢化可的松三周后产生明显高血压反应，但服用等摩尔量化合物12的大鼠血压却无显著变化。进一步研究发现，化合物12给药后，大鼠血清中NO含量明显高于氢化可的松组，并呈剂量依赖性，提示NO抑制了高血压的产生。此外，化合物12可促进骨形成及抑制骨吸收，阻止骨流失，提示其能防止氢化可的松所诱导的骨质疏松。
2型糖尿病（T2DM）的特征是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，机体对血糖的调控能力下降，最终导致持续性的高血糖和由之引起的多种病理进程，如氧化应激、慢性炎症效应、微血管及大血管并发症等。近年来，多种T2DM治疗药物如罗格列酮（ROG）等已上市，其疗效虽然确切，但具有心血管不良反应。
已知NO供体与抗T2DM药物杂合后，可保留降糖活性，同时增加抗血小板聚集和抗高血压等心血管保护作
虽然在NO供体型心脑血管药物及相关药物研究方面本课题组取得了一些进展，但仍面临一些科学难题，正在思考和解决中。
NO供体型心脑血管药物中NO供体应释放少量、生理需要量的NO，且与药物的作用相当，才能发挥二者最大的药代动力学和药效学优势。选择和应用合适的NO供体和连接基团以及了解它们在体内可能的代谢方式是非常重要
选择体内能够被特定酶识别或对特定组织具有高度亲和力的载体或连接基团制备NO供体型药物，使其在体内靶向转运至病变部位，然后选择性地在某些组织、细胞内释放药物和NO，并与特定分子作用，以发挥高效、低毒的优点。
除了应用直接释放NO或经酶促释放NO的已知NO供体外，可研究释放NO的新型化合物，如NO
虽然NO供体型药物对一些重大疾病如缺血性脑卒中、类风湿性关节炎、2型糖尿病等具有良好的治疗作用，但考虑到这些疾病发病过程中特别是中后期，iNOS被诱导表达，产生大量的NO，而且已有iNOS抑制剂和NO供体分子杂合或联合用药的报
蛋白S-亚硝基化（S-NO）是一种NO介导的可逆性蛋白修饰，是NO信号传导以及生物活性的主要机制之一，可引起靶蛋白活性和功能的改变，与磷酰化、乙酰化等蛋白翻译后修饰一样，具有重要的生理、病理作
另一方面，可以设计和研究新型NO供体型心脑血管药物，使其选择性地亚硝化体内可引起病变的某些蛋白，如前述的PTEN等，抑制其不良作用，产生抗脑缺血及神经保护等优良活性，也可能具有潜在的应用价值。
总之，有理由相信，随着生命科学和信息科学等学科的发展，药物化学家与分子生物学家、分子药理学家等密切配合，在研究双重或多重作用的NO供体型药物以及探讨其分子作用机制方面，必将取得更大的进展。
致谢
感谢参与本文研究工作的各位老师及博（硕）士研究生。
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专家介绍]张奕华：中国药科大学教授（二级）、博士生导师，原校学位评定委员会、学术委员会、职称评定委员会委员，校新药研究中心负责人；中国药学会药物化学专业委员会委员（2002-2016年）；国家863计划、国家自然科学基金评审专家，国家和江苏省新药评审专家；《中国药科大学学报》副主编，《中国药学年鉴》《药学学报》《中国药物化学杂志》《国际药学研究杂志》等编委，Journal of Medicinal Chemistry (JMC), European Journal of Medicinal Chemistry (EJMC)等国际杂志特约审稿人。近10多年来，该课题组将生命科学的前沿领域和生物技术的最新成就与创新药物紧密关联，设计、合成了5类NO供体型心脑血管药物和4类降低其他药物心血管不良反应的药物，负责承担了与NO相关的2个国家重大新药创制项目、10个国家自然科学基金项目以及近30个省部级项目的研究。在国内外学术期刊上发表涉及NO及相关论文350余篇，其中J Med Chem论文25篇。作为副主编或参编协助彭司勋院士等人出版《药物化学》、《药物化学进展》、《药物化学—回顾与发展》等教材和专著8本。申请新药发明专利20多项，含PCT专利2项，已授权19项。作为第一完成人获国家医药局科技进步三等奖2项，国家科技成果证书1本和江苏省医药局科技进步二等奖1项。享受国务院的政府特殊津贴。 [百度学术]
课题组培养了40名博士和56名硕士，其中1名博士获全国优秀博士论文提名奖，3名博士获中国药学会青年药物化学奖（SERVIER奖），2名博士获江苏省优秀博士论文奖，1名博士获中国药学会优秀论文奖，1名博士获Eli Lilly Asia Outstanding Graduate Thesis Award，2名硕士获江苏省优秀硕士论文奖。 [百度学术]
Muthukaman N， Deshmukh S， Tondlekar S， et al. Discovery of 5-（2-chloro-4'-（1H-imidazol-1-yl）-［1，1'-biphenyl］-4-yl）-1H-tetrazole as potent and orally efficacious S-nitrosoglutathione reductase （GSNOR） inhibitors for the potential treatment of COPD［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2018， 28（23/24）： 3766-3773. [百度学术]