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二甲双胍-白藜芦醇复合物油包水型纳米乳在体肠吸收及其药代动力学研究

  • 陈云 1
  • 曾梅 2
  • 徐靖鑫 1
  • 胡娟 1
  • 张景勍 1
1. 重庆医科大学药学院重庆高校药物工程研究中心，重庆 400016； 2. 重庆华邦制药有限公司，重庆 401121

中图分类号： R944； R965

最近更新：2021-06-28

DOI：10.11665/j.issn.1000-5048.20210309

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EN 引
目录contents

摘要

考察二甲双胍-白藜芦醇复合物油包水型纳米乳（metformin-resveratrol compound water-in-oil nanoemulsion，MRCE）在大鼠体内的在体肠吸收特性和药代动力学行为。通过构建大鼠在体肠单向灌流模型，研究MRCE在不同肠段的吸收情况，大鼠被随机分为两组，二甲双胍和MRCE灌胃给药后，在预设时间点取血，HPLC法测定肠灌流样品和各时间点血样中二甲双胍的含量，绘制血药浓度-时间曲线，DAS 2.1.1软件处理并分析药代动力学数据。MRCE在各肠段的吸收速率常数（Ka）、有效渗透率（Peff）和吸收百分率（PA）均显著高于二甲双胍（P < 0.05）；MRCE的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-72 h）、半衰期（t1/2）和平均滞留时间（MRT0-72 h）分别为二甲双胍的1.68、11.25和6.97倍（P < 0.01）。MRCE的相对生物利用度为167.6%。MRCE的AUC0-72 h的90%可置信区间为156.9%~187.4%，不在生物等效性标准区间内。MRCE肠道吸收情况明显优于游离二甲双胍；结果表明，MRCE提高了二甲双胍的口服生物利用度，且与二甲双胍生物不等效。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种综合代谢性疾病，由胰腺β细胞功能障碍或胰岛素抵抗引起，与心脑血管疾病、慢性肾病等疾病密切相关［

1］。目前，全世界约有9.1%的成年人患有糖尿病，其中90%为T2DM，而亚洲是T2DM发病率最高的地区［2］。二甲双胍（metformin，MET）是临床治疗T2DM的首选口服药物，具有有效、安全和耐受性较好的特点［3-4］。白藜芦醇（resveratrol，RES）是一种天然植物多酚，具有抗氧化、抗糖尿病、抗炎和神经保护等药理作用［5-6］。虽然白藜芦醇在临床上有效治疗T2DM的证据仍不够充分，但研究证明白藜芦醇可改善T2DM患者心脑血管功能及相关并发症［7-9］。二甲双胍因具有高溶解性、低渗透性的特点，所以口服肠道吸收差、生物利用度低［10-11］，改善其肠道吸收，增加其口服生物利用度具有重要意义。

具有良好生物相容性的两亲性物质磷脂是目前制备仿生制剂的常用材料，与药物制备成复合物被认为是提高药物溶解度和膜通透性的有效方法［

12］。环糊精具有亲水性外表面和亲脂性中心空腔，与不同相对分子质量的药物制备成包合物可改善药物溶解度和释放特性［13］。本课题组之前的研究已经证明了将药物制备成磷脂-环糊精复合物可以改善药物的肠道吸收和药代动力学特性［14-15］。纳米乳因其较小粒径所赋予的高比表面积，相比其他剂型具有较快的吸收速率和较好的稳定性［16］。将二甲双胍和白藜芦醇制备成磷脂-环糊精复合物，进一步制备成油包水纳米乳（metformin-resveratrol compound water-in-oil nanoemulsion，MRCE）以期提高二甲双胍的肠道吸收和口服生物利用度。本研究考察了MRCE大鼠在体肠吸收情况和药代动力学特点，为进一步开发治疗T2DM及其并发症的口服制剂奠定基础。

1 材 料

1.1　药品与试剂

二甲双胍（纯度大于99.0%，武汉远城科技发展有限公司）；白藜芦醇（纯度大于99.0%，江西本草天工科技有限责任公司）；磷脂（德国A.Nattermann ＆ Cie.GmbH公司）；甲基β环糊精 （山东淄博千汇科技有限公司）；癸酸钠（上海禾午生物科技有限公司）；壳寡糖（浙江金壳药业股份有限公司）；透明质酸（曲阜市广龙生物制品厂）；单辛酸甘油酯（河南正通食品科技有限公司）；聚氧乙烯蓖麻油（德国BASF公司）；PEG400（天津市广福精细化工有限公司）；乙腈、甲醇等试剂均为色谱纯，实验用水均为超纯水。

1.2　仪 器

LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津公司）；G-16高速台式离心机（北京白洋器械有限公司）；RE-52AA型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；PHS-3C pH计、DDS-307A型电导率仪（上海仪电科学仪器股份公司）；FD-V3旋光仪（上海仪迈仪器科技有限公司）；FA1004A电子天平（上海精天电子仪器有限公司）。

1.3　动 物

清洁级SD大鼠，体重为（230 ± 20） g，雄性，由重庆医科大学动物实验中心所提供，合格证编号：SCXK-（渝）2018-0001。所有动物实验均符合动物伦理委员会标准。

2 方 法

2.1　MRCE的制备

称取二甲双胍60 mg、白藜芦醇30 mg、磷脂196.74 mg和甲基β环糊精557.36 mg，于50 mL圆底烧瓶，溶于无水乙醇20 mL中，置于40 ℃水浴中磁力搅拌2 h。40 ℃条件下旋转蒸发30 min（真空度为0.08 MPa）除去无水乙醇，真空干燥即得复合物A。采用加水滴定法制备MRCE。称取复合物A 70.72 mg、单辛酸甘油酯0.6 g、PEG400 1.3 g、聚氧乙烯蓖麻油1.3 g，40 ℃恒温水浴使全部溶解，在40 ℃磁力搅拌条件下逐滴加入壳寡糖和透明质酸混合溶液（10∶1）300 μL，6%的癸酸钠水溶液500 μL，超声除去气泡，即得MRCE。

2.2　MRCE的表征

取1 mg/mL MRCE溶液适量，分别用pH计、电导率仪和旋光度仪测定MRCE的pH、电导率和旋光度，平行测定3次。

2.3　大鼠在体肠吸收实验

2.3.1　色谱条件

C18色谱柱 （4.6 mm × 250 mm，5 μm）；流动相：乙腈-磷酸二氢铵（35∶65）；流速：l.0 mL/min；柱温：30 ℃；进样体积：20 μL；检测波长：238 nm。

2.3.2　肠液样品的处理方法及专属性

分别取待测样品，K-R循环液和甲醇0.1 mL，涡旋3 min充分混匀，以12 000 r/min离心10 min后，吸取上清液按照“2.3.1”项下色谱条件进样分析。取空白K-R循环液，空白K-R循环液、二甲双胍和白藜芦醇的混合物以及肠液样品，同法处理并进样分析，考察方法的专属性。

2.3.3　线性和检测限

取空白K-R循环液（0.1 mL），加入系列质量浓度的二甲双胍对照品溶液，得到含二甲双胍质量浓度范围为1~40 μg/mL的样品，按照“2.3.2”项下方法处理，在“2.3.1”项下色谱条件下测定各样品中的二甲双胍的峰面积。以二甲双胍峰面积（A）与二甲双胍质量浓度（c）进行线性回归，得到二甲双胍的回归方程。取空白K-R循环液和稀释后的二甲双胍溶液，按照“2.3.2”项下方法处理，在“2.3.1”项下色谱条件下进样分析，按信噪比（S/N）3∶1确定二甲双胍的检测限。

2.3.4　重复性

分别制备含二甲双胍的1，20，40 μg /mL的肠液样品，平行配制3份，按照“2.3.2”项下进行处理后，在“2.3.1”项下色谱条件下进样，同1 d内连续进样5次检测，连续5 d进行检测，考察其日内精密度及日间精密度。

2.3.5　回收率

按“2.3.4”项下配制相同样品并处理后，同法进样，测定得到二甲双胍的质量浓度（c1）。同时进样测定相应质量浓度的二甲双胍对照品溶液，得到二甲双胍的质量浓度（c0），以c1/c0之比计算MRCE的回收率。

2.3.6　单向肠灌流模型

12只雄性SD大鼠，随机分2组，实验前禁食24 h，不禁水。水合氯醛麻醉（10 mL/kg），固定后沿腹中线剪开腹腔，剥离出十二指肠、空肠、回肠和结肠，分离各肠段约10 cm，将硅胶管插入每个肠段的两端并结扎，连通蠕动泵。通过蠕动泵先用37 ℃的0.9% NaCl溶液将肠道内容物冲洗干净，采用K-R溶液以流速为0.4 mL/min平衡10 min后，灌流二甲双胍溶液（100 μg/mL，0.2 mL/min）或MRCE混悬液（含等量二甲双胍）60 min，收集灌流液，最后用空白K-R循环液冲洗肠段，与灌流液合并，转移至25 mL容量瓶定容，-4 ℃条件下保存待测［

17］。

2.3.7　数据处理

实验完成后处死大鼠，测量各个肠段的内径和长度。按照“2.3.1”项下色谱条件进样，检测二甲双胍的质量浓度，再根据公式［

17］计算在各肠段游离二甲双胍和MRCE的吸收速率常数（Ka）、有效渗透系数（Peff）和吸收百分率（PA）。

2.4　大鼠药代动力学

2.4.1　血浆样品的处理方法

取待测血浆样品0.1 mL，加入甲醇0.5 mL后涡旋3 min充分混匀，以12 000 r/min离心10 min后，按一定比例吸取上清液并用氮气挥干有机相，甲醇0.1 mL复溶，再次以12 000 r/min离心5 min后，取上清液0.02 mL进样分析，按照“2.3.1”项下色谱条件进样检测二甲双胍的质量浓度。取空白血浆，空白血浆、二甲双胍和白藜芦醇的混合物以及血浆样品，同法处理并进样分析，考察方法的专属性。

2.4.2　线性和检测限

取空白血浆（0.1 mL），加入系列质量浓度的二甲双胍对照品溶液，得到含二甲双胍质量浓度范围为100~10 000 ng/mL的样品，按照“2.4.1”项下方法处理，在“2.3.1”项下色谱条件下测定各样品中的二甲双胍的峰面积。以二甲双胍峰面积（A）与二甲双胍质量浓度（c）进行线性回归，得到二甲双胍的回归方程。取空白血浆和稀释后的二甲双胍溶液，按照“2.4.1”项下方法处理，在“2.3.1”项下色谱条件下进样分析，按S/N = 3∶1确定二甲双胍的检测限。

2.4.3　重复性

分别制备含二甲双胍100，1 000，10 000 ng/mL的血浆样品，平行配制3份，按照“2.4.1”项下进行血浆样品处理后，在“2.3.1”项下色谱条件下进样，同1 d内连续进样5次检测，连续5 d进行检测，考察其日内精密度及日间精密度。

2.4.4　回收率

按“2.4.3”项下配制相同样品并处理后，同法进样，测定得到二甲双胍的峰面积（A1）。同时进样测定相应质量浓度的二甲双胍对照品溶液，得到二甲双胍的峰面积（A2），以A1/A2峰面积之比计算MRCE的回收率。

2.4.5　给药方案与数据处理

12只雄性大鼠随机分为两组，实验前12 h内禁食不禁水，分别灌胃给予二甲双胍和MRCE（60 mg/kg），在预定时间点（0.08，0.16，0.25，0.5，0.75，1，2，5，8，12，24，48，72 h）从眼眶后静脉丛采集血样（约0.5 mL）， -20 ℃条件下保存待测［

18］。根据测得的血药浓度绘制血药浓度-时间曲线，使用DAS 2.1.1软件对数据进行计算分析。计算二甲双胍和MRCE的药代动力学参数，生物利用度和生物等效性。

2.4.6　统计学分析

所有数据均以x¯±s表示，血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-72 h）和峰质量浓度（cmax）采用方差分析，双向单侧t检验，90%置信区间，达峰时间（tmax）采用非参数统计Wilcoxon检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1　制剂表征

经考察，MRCE的pH为6.08 ± 0.08，电导率为19.83 ± 0.05 μs/cm，比旋度α589.44 nm29为128.88 ± 0.06。

3.2　大鼠肠液中二甲双胍含量测定方法

在“2.3.1”项下色谱条件下，二甲双胍和白藜芦醇的保留时间分别为10.5 min和5.2 min，二甲双胍与白藜芦醇峰形良好，且没有干扰（见图1）。二甲双胍的标准曲线方程为： A = 100 260.47c - 27 337.94，r = 0.999 5，线性良好。二甲双胍的检测限为20 ng/mL。二甲双胍低、中、高3种质量浓度日内精密度的RSD（%）分别为1.07、1.82和1.21，日间精密度的RSD（%）分别为2.74、1.86和1.44。二甲双胍低、中、高3种质量浓度的回收率分别为（97.58 ± 0.91）%、（96.74 ± 0.49）%和（99.27 ± 1.59）%，RSD（%）分别为0.94、0.51和1.60，专属性、线性、精密度和回收率的实验结果均符合要求，表明该含量测定方法合理可行。

Figure 1 HPLC chromatogram of metformin (MET) and resveratrol (RES)

A: Blank Krebs-Ringer solution; B: Mixture of blank Krebs-Ringer solution, MET and RES; C:Rat intestinal fluid sample.1:RES; 2: MET

3.3　大鼠在体肠吸收实验

如表1所示，MRCE在十二指肠、空肠、回肠和结肠的Ka、 Peff和PA均显著优于游离二甲双胍（P < 0.05）。MRCE在十二指肠、空肠、回肠和结肠的Ka分别是二甲双胍在各肠段的7.56、3.13、2.83和1.81倍；MRCE在十二指肠、空肠、回肠和结肠的Peff分别是二甲双胍在各肠段的9.81、3.59、3.24和1.94倍；MRCE在十二指肠、空肠、回肠和结肠的PA分别是二甲双胍在各肠段的8.36、3.13、2.83和1.81倍。MRCE在4个肠段中，Ka从大到小依次为：回肠、空肠、十二指肠、结肠；Peff从大到小依次为：回肠、空肠、十二指肠、结肠；PA从大到小依次为：回肠、空肠、十二指肠、结肠，说明MRCE在回肠吸收最好。

Table 1 Absorption rate constant (Ka), the effective permeability (Peff) and the percentage of absorption (PA) of MET and metformin-resveratrol compound water-in-oil nano emulsion (MRCE) in rats (x¯±s, n=6)
Intestinal partMETMRCE
Ka/(×10-5 L/s)Peff/(×10-5 cm/s)PA/%Ka/(×10-5 L/s)Peff/(×10-5 cm/s)PA/%
Duodenum 0.82 ± 0.12 0.98 ± 0.21 0.04 ± 0.01 6.20 ± 1.01** 9.65 ± 1.75** 0.30 ± 0.05**
Jejunum 2.16 ± 0.32 2.73 ± 0.42 0.10 ± 0.01 6.78 ± 1.66** 9.82 ± 2.89* 0.31 ± 0.08*
Ileum 2.44 ± 0.68 3.12 ± 0.92 0.11 ± 0.03 6.90 ± 2.06* 10.09 ± 3.63* 0.31 ± 0.09*
Colon 1.33 ± 0.30 3.87 ± 0.94 0.14 ± 0.03 2.41 ± 0.56* 7.51 ± 1.99* 0.25 ± 0.06*

*P < 0.05, **P < 0.01 vs MET group

3.4　大鼠药代动力学实验

3.4.1　血浆样品二甲双胍含量测定方法

在“2.3.1”项下色谱条件下，二甲双胍和白藜芦醇的保留时间为10.8 min和5.2 min，峰形良好且血浆内源性物质不干扰测定。以二甲双胍的峰面积为纵坐标 （A），二甲双胍质量浓度为横坐标（c）建立二甲双胍的回归方程：A = 31.65c + 625.2 （r = 0.999 5），线性良好。二甲双胍的检测限为50 ng/mL。低、中、高质量浓度的二甲双胍的日内精密度的相对标准偏差（%）分别为3.45，2.59和4.23；二甲双胍的日间精密度的相对标准偏差（%）为3.71，3.49和4.02；低、中、高质量浓度二甲双胍的回收率（%）分别为90.12 ± 0.86，89.79 ± 1.16和90.56 ± 0.88，RSD（%）分别为1.17，1.59和1.19。专属性、线性、精密度和回收率的实验结果均符合要求，表明该含量测定方法合理可行。

3.4.2　血药浓度-时间曲线曲线

以时间为横坐标，二甲双胍平均血药浓度为纵坐标，绘制得到MRCE和游离二甲双胍的血药浓度-时间曲线。由图2可知：游离二甲双胍在灌胃给药后约1.3 h达到了峰质量浓度（cmax），然后血药浓度在8 h内快速降低，而MRCE在大鼠灌胃给药后，约1 h达到cmax，而后在96 h内缓慢下降。

Figure 2 Plasma concentration-time profiles of MET in rats after intragastric administration of MET and MRCE at MET dose of 60 mg/kg (x¯±s, n=6)

3.4.3　药代动力学参数

经DAS 2.1.1软件计算分析，二甲双胍和MRCE的主要药代动力学参数符合非房室模型，结果见表2。MRCE的cmax较二甲双胍降低了约52.60%（P < 0.05），而tmax较二甲双胍缩短了约24.81%（P < 0.05），MRCE药效降低了，但在体内起效时间更快；MRCE的半衰期（t1/2）和平均滞留时间（MRT0-72 h）分别约为二甲双胍的11.25倍和6.97倍，MRCE的消除率（CL）相较于二甲双胍约降低了约44.63%，这些药代动力学参数的改变说明MRCE在体内滞留时间更长，消除得更慢；MRCE的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-72 h）约为游离二甲双胍的1.7倍，MRCE的相对生物用度为167.6%，说明MRCE可提高二甲双胍的口服生物利用度。

Table 2 Main pharmacokinetic parameters calculated as non-compartment model after intragastric administration of MET and MRCE at MET dose of 60 mg/kg (x¯±s, n=6)
ParameterMETMRCE
AUC0-72 h/（μg·h/L) 19 677.35 ± 661.07 32 984.70 ± 3 593.57**
AUC0-∞/（μg·h/L) 20 171.11 ± 449.82 37 126.99 ± 5 245.41**
cmax/(μg/L) 5 019.38 ± 93.88 2 379.12 ± 125.96**
tmax/h 1.33 ± 0.52 1.00 ± 0.00*
t1/2/h 2.05 ± 0.47 23.07 ± 5.82**
MRT0-72 h/h 2.90 ± 0.18 20.22 ± 2.19**
CL/(L·h-1·kg-1) 2.98 ± 0.07 1.65 ± 0.27**

*P < 0.05, **P < 0.01 vs MET group

3.4.4　生物等效性

经DAS 2.1.1软件计算分析后所得的生物等效性结果见表3。AUC0-72 h和cmax的90%可置信区间均不在等效区间内，MRCE与游离二甲双胍的tmax经非参数Wilcoxon检验后，差异具有统计学意义（P < 0.05）。综上所述，MRCE与游离二甲双胍生物不等效，MRCE的药代动力学行为优于二甲双胍。

Table 3 Bioequivalence comparison of MET and MRCE after intragastric administration (x¯±s, n=6)
ParameterCI90/%

Bioequivalence

standard

PBioequivalence
AUC0-72 h 156.9-187.4 80.0%-125.0% - No
cmax 45.1-49.7 70.0%-143.0% - No
tmax - P < 0.05 < 0.05 No

CI: confidence interval

4 讨 论

近年来，二甲双胍的制剂研究更偏向于探究治疗肿瘤的潜力或改变二甲双胍的给药方式，关于改善二甲双胍口服生物利用度的报道较少。Manconi等［

19］制备了二甲双胍壳聚糖脂质体，大鼠灌胃给药（含等量二甲双胍200～300 mg/kg）后，AUC0-∞提高了40%；Li等［20］制备了二甲双胍油包水纳米乳，大鼠灌胃给药（含等量二甲双胍100 mg/kg）后，结果显示与游离二甲双胍相比AUC0-∞提高了66.97%。

二甲双胍的动力学特点是吸收缓慢，不完全吸收［

21］，延长其在体内的滞留时间有助于更好地发挥疗效。本研究首先采用捏合法制备了二甲双胍和白藜芦醇的磷脂-环糊精复合物，磷脂-环糊精复合物能更有效地避免快速清除（例如肾小球过滤、单核吞噬细胞系统识别和脾或肝的物理清除），从而显示更长的血液循环时间［14］。采取加水滴定法制备了MRCE，将磷脂-环糊精复合物制备成油包水乳剂进一步延缓药物释放。油包水型纳米乳剂的油相可以保护生物活性成分免受外界因素（例如氧化、pH或水解）的影响。口服纳米乳剂可能会刺激多种脂质传感机制，进而引起胃、胰脂肪酶和胆汁盐的分泌。在胃肠腔中释放的药物以纳米形式沉淀或掺入由释放的油分或可利用的胆汁盐形成的混合胶束中，使得药物胃滞留时间延长［22］。药代动力学实验结果显示，大鼠灌胃给药（含等量二甲双胍60 mg/kg）后，MRCE的AUC0-72 h和AUC0-∞较游离二甲双胍分别提高了67.6%和84.1%，MRCE的相对生物利用度为167.6%，MRCE给药剂量更小，且生物利用度提高更加显著。而MRCE的t1/2和MRT0-72 h分别是游离二甲双胍的11.25倍和6.97倍，MRCE的CL降低了44.6%。这些数据说明了MRCE比游离二甲双胍作用时间更长，更不易被消除。

在体肠吸收实验结果显示，MRCE显著改善了二甲双胍在各肠段的吸收特性，主要吸收部位在回肠，其原因可能是回肠的淋巴循环远高于其他肠段，而淋巴循环是W/O微乳或W/O乳剂的主要运输方式［

20］，药物通过淋巴循环可减少首过效应的影响。

本实验结果证明，MRCE能够促进二甲双胍在肠道的吸收，改善二甲双胍在体内的药代动力学行为，有效提高二甲双胍的口服生物利用度，初步显示出作为二甲双胍口服给药载体的潜力。

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