使用Chrome浏览器效果最佳，继续浏览，你可能不会看到最佳的展示效果，

确定继续浏览么?

复制成功，请在其他浏览器进行阅读

脂肪乳在药物中毒解救中的应用研究

  • 李植 1
  • 李蒙 2
  • 孙昊 2 ✉
  • 刘东飞 1
1. 中国药科大学药剂学教研室，天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009； 2. 南京医科大学第一附属医院急诊医学中心，南京 210029

中图分类号： R979.3

最近更新：2022-06-28

DOI：10.11665/j.issn.1000-5048.20220313

  • 全文
  • 图表
  • 参考文献
  • 作者
  • 出版信息
EN 引
目录contents

摘要

脂肪乳因安全性高、适用范围广和起效时间短，在药物中毒解救领域具有广阔的应用前景。本文从部分临床病例报告出发，分析了脂肪乳在局麻类、抗心律失常类、精神类和有机磷酸酯类等多种药物中毒解救中的效果及脂肪乳可能带来的不良反应。同时对脂肪乳的解毒机制：如脂质池理论、机体代谢增强理论和强心作用等，进行了充分阐释。最后对脂肪乳疗法存在的问题提出了可能的解决方案，以期能加深对脂肪乳解毒疗法的了解，促进其在药物中毒临床解救中的合理应用。

药物中毒通常指体内药物浓度高出其最低中毒浓度时所导致的一系列症状，严重时甚至致人死亡。近年来，药物中毒事件发生率不断增加，对公共医疗系统造成极大负担［

1］。因此，临床上急需能够迅速消除或者缓解中毒症状的解毒剂，来改善愈后效果、提高患者生存率。针对某个药物开发特异性解毒剂，不仅人力物力耗费巨大且应用场景有限，所以解毒剂多从已批准上市的药物中筛选获得，比如阿托品用于有机磷酸酯类药物解毒［2］、氟马西平用于解救苯二氮䓬类药物中毒［3］、纳诺酮用于拮抗麻醉类镇痛药的呼吸抑制作用等［4］。现有上市药物仅2 000余种［5］，从中筛选出某个药物的特异性解毒剂极具挑战。对于多数药物中毒患者来说，仅能采取对症治疗手段进行救治，患者愈后效果往往不尽如人意。

非特异性解毒剂是近年来兴起的一类基于非特异性相互作用（疏水作用、氢键、静电作用等）降低体内有效药物浓度的解毒策略。由于其独自使用时解毒效果有限、静脉注射时会激活补体系统导致过敏样反应、制备过程复杂难以进行有经济效应的大规模生产，非特异性解毒剂多处于临床前研究阶段。但是非特异性解毒剂能迅速捕获多种药物分子，缓解中毒症状，是一种即时的、通用的解毒手段。这种即时性能很大程度改善患者愈后效果，通用性则于急诊医生在解救中毒相关信息不明的患者时具有重大价值。总的来说，非特异性解毒剂极具应用前景，能满足临床对于迅速缓解患者中毒症状、提高患者存活率和改善患者愈后效果的迫切需求［

6］。

脂肪乳（Intralipid®）是一种水包油型乳剂。美国FDA于1975年批准其上市，主要用作围手术期、慢性消化道疾病、长期昏迷等不能正常经胃肠道吸收营养患者的能量补剂。对于经口服途径不能维持正常必需脂肪酸水平的患者，脂肪乳还可为其提供必需脂肪酸。另外，部分需静脉注射给药的药物由于具有水难溶特点，采用传统的溶液剂难以达到药物最低有效浓度。脂肪乳中油相的存在则可增加该类药物的表观溶解度，使体内药物剂量被控制在最低有效浓度和最低中毒浓度之间，从而安全地发挥药效。同时，使用脂肪乳递送药物时，还可降低刺激性药物注射时的不良反应。因此脂肪乳是一种优良的药物递送载体［

7-8］。例如丙泊酚脂肪乳注射液，其主要有两种产品类型：第1种商品名为Diprivan，于1989年在美国被批准上市，主要成分为大豆油和蛋黄卵磷脂，国内第1个丙泊酚脂肪乳产品则于1999年被批准上市；第2种是丙泊酚中长链脂肪乳注射液，于2005年在欧洲被批准上市，国内的同类产品于2013年被批准上市。相比第1种产品，第2种产品具有减轻注射疼痛等优点。目前国内外丙泊酚脂肪乳注射液的市场主要由氟森尤斯卡比、赫士睿、科伦、药友、国瑞、力邦等制药企业主导。

1998年Weinberg等［

9］首次证明，提前给大鼠注射脂肪乳可显著增加导致其心搏骤停所需的布比卡因剂量，同时脂肪乳可提高布比卡因对大鼠的半数致死量。之后，出现了大量利用脂肪乳解救局麻类、抗心律失常类、精神类和有机磷酸酯类等药物中毒的动物实验和临床病例报道［10-13］，脂肪乳解毒疗法成为了最受关注的非特异性解毒策略。2010年，脂肪乳成为被美国心脏协会推荐用于治疗部分局麻类药物中毒的第1种非特异性解毒剂［14］。关于脂肪乳的解毒机制，也有大量研究予以报道［15］。目前最为主流所接受的机制是脂质池理论，可以很好地解释脂肪乳解毒剂的广谱性［16］。另外还有促代谢理论和心血管效应［17-18］，用于解释与脂质池理论不相吻合的现象。本文系统综述了脂肪乳作为解毒剂使用的研究进展及临床病例，总结和讨论了脂肪乳的解毒机制以及限制脂肪乳解毒剂使用的相关因素，以期为脂肪乳解毒的临床应用提供帮助。

1 脂肪乳的组成和性质

1.1　脂肪乳的组成

脂肪乳是一种以卵磷脂为乳化剂，油相以小液滴的形式分散于水相（注射用水）中所形成的水包油型乳剂，常加入等渗调节剂甘油、pH调节剂氢氧化钠、助乳化剂油酸钠、抗氧化剂α生育酚等辅料。根据脂肪乳中油相的种类可以将其分为3代［

19］。第1代脂肪乳采用长链脂肪酸甘油三酯（主要是大豆油）为油相，可迅速为患者补充营养和必需脂肪酸，但长期用于危重患者、婴幼儿时，可能会导致全身炎症反应和肝功能损伤等不良反应；第2代脂肪乳引入了中链脂肪酸甘油三酯和橄榄油，与长链脂肪酸甘油三酯按一定比例混合后作为油相，在肝脏和脂肪组织中蓄积更少，同时还具有温和的抗炎作用，因此不良反应相比第1代脂肪乳明显降低；第3代脂肪乳中的油相在第2代脂肪乳油相的基础上添加了鱼油，其中所富含的ω-3脂肪酸有益于伴有炎症相关疾病患者的营养补充。由于第3代脂肪乳包含多种油相成分，所提供的脂肪酸更为均衡。另外橄榄油的抗炎作用和鱼油的免疫功能调节作用可以显著降低不良反应发生率。随着对于脂肪乳油相研究的不断深入，未来可能会有更多的油相种类，如沙棘籽油、紫苏子油等，被应用于脂肪乳。

1.2　脂肪乳的性质

脂肪乳的粒径在300 ~ 400 nm之间、颗粒表面显负电、稳定性高（在4 ℃条件下可保存至少两年，无明显沉降、聚集等现象）。脂肪乳进入血液之后代谢途径与天然乳糜微粒相似［

20］，其主要成分大豆油在肝脏、脂肪和肌肉组织的毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶作用下，代谢为甘油和脂肪酸。随后甘油进入肝脏用于糖异生；脂肪酸则被各组织摄取利用，通过β-氧化彻底氧化分解为二氧化碳和水，或者重新合成为甘油三酯储存在相关组织。需要注意的是，来源于脂肪乳的脂肪酸有90%都被肝脏、脂肪和肌肉组织摄取，脑、肺、心、肾等器官所摄取的脂肪酸均低于脂肪乳中脂肪酸总量的1%。这说明脂肪乳具有靶向肝脏、肌肉和脂肪组织的能力。脂肪乳的另一成分卵磷脂则在体内经过磷脂酶的作用水解为甘油、脂肪酸和磷酸等成分，这些成分再进一步代谢为相关产物。经过上述过程，脂肪乳可被完全利用分解。

2 脂肪乳的解毒作用

2.1　脂肪乳用于局麻类药物中毒解救

Weinberg等［

9］于1998年证明脂肪乳可有效缓解大鼠的布比卡因中毒症状。此后，Rosenblatt等［21］于2006年成功应用脂肪乳救治了一例因布比卡因和甲哌卡因导致心搏骤停的男性患者。同年，Litz等［22］也报道了因罗哌卡因导致心搏骤停的一名84岁女性患者，在静脉给予脂肪乳后病情出现好转、心搏恢复。随后出现了大量关于脂肪乳能够促进心脏复苏的临床病例报道［23-32］（表1），这些案例表明脂肪乳对于布比卡因等局麻药物所导致的心搏骤停，的确具有促进复苏的作用。应该特别注意的是，2008年Ludot等［24］使用脂肪乳成功使一例罗哌卡因和利多卡因中毒的13岁女孩复苏。2009年Shan等［25］采用常规手段联合脂肪乳的治疗方案，逆转了一例局麻药导致40 d婴儿出现的心力衰竭症状。这两个案例表明脂肪乳可以用于未成年人，甚至是婴儿的药物中毒解救。美国心脏协会在2010年将静脉给予脂肪乳，作为局麻类药物中毒的辅助治疗方案［14］。至此，脂肪乳作为局麻类药物解毒剂使用被正式认可。在最新发布的《2020年美国心脏协会心脏复苏和紧急情况下心血管护理指南》中，静脉给予脂肪乳联合标准复苏治疗作为2b级治疗方案，被推荐用于局麻药中毒患者［33］。

表1  脂肪乳用于解救局麻药中毒的部分临床病例
药物患者年龄性别脂肪乳剂量主要结果文献
左旋布比卡因 75岁 女 20%脂肪乳静注，14.4 mL/（kg/h） QRS波群迅速恢复正常 [23]
罗哌卡因、利多卡因 13岁 女 20%脂肪乳静注，10 mL/（kg/h） 成功复苏 [24]
布比卡因 40 d 婴儿 20%脂肪乳静注，10 mL（1 ~ 2 min） 心力衰竭缓解 [25]
可卡因 26岁 男 20%脂肪乳静注，100 mL 血压恢复，QRS波群和QT间期被矫正 [26]
左旋布比卡因 71岁 女 20%脂肪乳静注，250 mL（30 min） 麻醉效果减退 [27]
布比卡因脂质体 83岁 女 20%脂肪乳，1.5 mL/kg静推后0.25 mL/（kg/min）静滴 血压恢复正常 [28]
利多卡因、布比卡因 72岁 男 20% 脂肪乳，1.5 mL/kg静推后0.25 mL/（kg/min）静滴 血压，血氧恢复正常 [29]
利多卡因凝胶 65岁 男 20%脂肪乳静注，100 mL（3 min）后200 mL（15 min） 血压，心率恢复至达正常水平 [30]
布比卡因 57岁 女 20%脂肪乳，给布比卡因前30 mL/kg静注，给布比卡因后（剂量意外过量），1.5 mL/kg静推后0.25 mL/（kg/min）静滴 未出现中毒症状 [31]
可卡因 37岁 女 20%脂肪乳，1.5 mL/kg静推后0.25 mL/（kg/min）静滴 体温稳定，无其他可卡因中毒症状 [32]

2.2　脂肪乳用于抗心律失常类药物中毒解救

抗心律失常药是一类临床上常用的用于防治心动过速和心率不齐的药物，但使用不当时反而会导致一系列中毒症状，如心动过缓、QT间期延长等，严重时危及患者生命。Cave等［

34］研究显示在普萘洛尔（Ⅱ类抗心律失常药）大鼠中毒模型中，使用脂肪乳进行预治疗可以显著提升大鼠心率，降低QRS波延长，提高存活率。Bania等［35］和Tebbutt等［36］分别证明了脂肪乳可以提高维拉帕米（IV类抗心律失常药）中毒模型中狗和大鼠的存活率。

有相当多的临床病例显示脂肪乳在抗心律失常药物中毒解救中依然有效（表2），如Bayram等［

37］报道一例普罗帕酮（Ⅰc类抗心律失常药）所致心搏骤停案例，在常规治疗手段无效情况下静脉给予脂肪乳，患者生命体征恢复且愈后良好。这些动物实验和临床病例均表明，脂肪乳在多种抗心律失常药物中毒中均可发挥积极的治疗作用。

表2  脂肪乳用于解救抗心律失常药物中毒的部分临床病例
药物患者年龄性别脂肪乳剂量主要结果文献
普罗帕酮 21岁 女 20%脂肪乳，1.5 mL/kg静推后0.25 mL/(kg/min)静滴 致命症状显著减轻 [37]
氟卡尼 33岁 女 20%脂肪乳，1.5 mL/kg静推后0.20 mL/(kg/min)静滴 QT、PR、QRS间期被矫正 [38]
普萘洛尔 约7个月 婴儿 20%脂肪乳，0.25 mL/kg（2～3 min）静推后0.012 5 mL/(kg/min)静滴持续2 h 血压、心率、呼吸恢复正常 [39]
美托洛尔 47岁 男 20%脂肪乳，100 mL静推后200 mL静滴（30 min） 患者苏醒 [40]
胺碘酮、氟卡尼 47岁 20%脂肪乳，1.5 mL/kg静推后0.25 mL/(kg/min)静滴 血压、心率恢复 [41]
氨氯地平 25岁 女 20%脂肪乳，2.0 mL/kg静推后0.25 mL/(kg/min)静滴 致命症状消除、窦性心律恢复正常 [42]
维拉帕米 39岁 女 20%脂肪乳，100 mL（20 min）静推后0.50 mL/(kg/h)静滴持续8 h 多巴胺疗法的使用剂量降低 [43]
地高辛 87岁 男 不明 地高辛浓度下降 [44]

2.3　脂肪乳用于其他类型药物中毒解救

在精神类药物中，阿米替林、安非他酮、文拉法辛等抗抑郁药的中毒最为常见。动物实验显示，静脉给予脂肪乳，可以改善阿米替林过量导致的血流动力学紊乱［

12］。对于安非他酮过量导致的心力衰竭，脂肪乳也具有明显的改善作用［45］。脂肪乳对于文拉法辛中毒的缓解作用也被临床病例报道所证实［46］。这些研究提示脂肪乳对于抗抑郁药中毒症状缓解具有积极作用。

有机磷酸酯类属于难逆性抗胆碱酯酶药，过量时会产生中枢神经系统中毒症状，常用的治疗方案为血液灌流、抗胆碱能药以及胆碱酯酶复活剂联合治疗。为了提升治疗效果，有研究将静脉给予脂肪乳，并入上述常规治疗方案中，取得了良好的效果［

13］。在联合使用了脂肪乳的实验组中，有机磷酸酯类药物中毒症状更快的消失且胆碱酯酶活性明显升高。

2.4　小 结

上述研究表明，脂肪乳可以用于多种类型药物的中毒解救。但应注意到，Litonius等［

47］研究显示，在阿米替林中毒的猪模型中，虽然脂肪乳有效包裹了阿米替林药物分子，但是猪的血流动力学却未得到明显改善。在布比卡因和卡波卡因中毒的模型中，脂肪乳的使用也仅轻微改变了药物在模型猪体内的分布，且对中毒症状没有明显的缓解［48］。据此推测，脂肪乳对于药物中毒的解救可能存在种属依赖性，仅依靠动物实验结果就将脂肪乳用于临床解毒治疗具有一定风险。同时，脂肪乳虽然安全性较高，但大剂量注射时依然会引发一系列不良反应，如恶心、发热、溶血等。Bucklin等［49］报道了一例使用脂肪乳治疗14岁女孩安非他酮中毒的案例。在该案例中，这名患者在12 h内共输入了46 mL/kg的脂肪乳，之后中毒症状得到缓解，但出现了高脂血症和胰腺炎等不良反应。因此，在临床使用脂肪乳解毒时应根据预期疗效，不良反应等进行全方面评估。

3 脂肪乳的解毒机制

3.1　脂质池理论

脂质池理论认为：脂肪乳进入血液之后，油性乳滴对脂溶性药物的高亲和力将驱动药物分子从血液分配至脂肪乳的脂质池，降低血液中游离药物浓度；同时分配至脂肪乳中的药物将随脂肪乳共同分布至肝脏、肌肉和脂肪等组织，药物的体内分布得以改变。在这两个效果的影响下，能与靶点结合的药物分子大大减少，药物的疗效/毒性也因此大大降低，从而达到解毒效果。该理论最初是由Weinberg等［

9］在解释脂肪乳可缓解布比卡因中毒大鼠症状这一现象时提出。随后，体外实验证实，布比卡因或罗哌卡因可短时间内完成在脂肪乳和外部环境间的分配，并提出了一个类似于米氏方程的模型（公式1），该模型反映了脂肪乳浓度和脂肪乳对某个药物分配效率之间的关系［50］：

B=Bmax·Lip·FKd+F （1）

式中，B是脂肪乳对于该药物的实际装载量，Bmax是脂肪乳对于该药物最大的分配效率，Lip是脂肪乳浓度，F是未被装载的药物量，Kd是脂肪乳与药物间的解离常数。为了进一步验证脂质池理论，French等［

51］在脂肪乳浓度一定的情况下，测定了脂肪乳对不同药物的装载效率，并对装载效率与药物油水分配系数、药物表观分布容积之间的相关性进行分析。研究发现，装载效率与药物油水分配系数之间存在较高的正相关性，脂质池理论得到了进一步的验证。

之后研究人员分析了脂肪乳对于药物代谢动力学和组织分布的影响。Shi等［

52］发现脂肪乳可以显著降低布比卡因的消除半衰期，同时减少布比卡因在心肌组织、脑组织和肺中的分布，而其在肝脏、肌肉和肾脏中的分布增多。Litonius等［47］发现，静脉给予脂肪乳后，猪体内阿米替林的血药浓度明显降低，这说明脂肪乳在血液中也能有效装载药物分子，进而发挥解毒功能。Kuo等［53］通过基于生理的药物代谢动力学模型，证明了脂肪乳在体内可以依靠自身脂质池装载药物，从而改变血药浓度。Fettiplace等［54-55］联合动物实验和药物代谢动力学/药效学（PK/PD）模型，证明脂质池的有效装载药物对于其解毒作用必不可少。该研究观察了在大鼠布比卡因中毒模型中静脉给予脂肪乳，对于大鼠的心输出量的影响，同时通过数学模型将该影响分为稀释效应、包封效应和正性变力效应3个部分，最后发现包封效应对心输出量具有明显的影响。这些体内外实验以及模型都在不同程度上证明了脂质池在脂肪乳解毒中的作用。

3.2　促代谢理论和心血管效应

脂质池理论可以很好地解释脂肪乳对于脂溶性药物解毒的广谱性。但脂质池理论难以解释脂肪乳对于一些脂溶性较弱的药物，如阿替洛尔、美托洛尔和丙胺卡因等，也具有较好的解毒作用。同时，对于一些脂溶性较强药物，脂肪乳的疗效不如预期。这表明脂肪乳可能还存在其他的解毒机制。现有提出的脂肪乳解毒机制还包括：促代谢和正面促进心血管功能。

脂肪酸作为一种重要的代谢底物，可在细胞质基质和线粒体中，通过β-氧化分解为二氧化碳和水，同时释放大量能量。这提示脂肪乳中的大量脂肪酸在肝和肌肉中被代谢后，释放的大量能量可调节一些药物中毒所导致的代谢障碍，因此脂肪乳对于一些影响基础代谢的药物也具有一定的解毒作用［

56］。另外，有研究显示，无论是否存在药物中毒，脂肪乳均具有提高血压、加快心率、加强心肌收缩力的作用，这些作用可能是通过干扰一氧化氮信号通路以及调节机体对肾上腺素敏感性来实现［57-58］。因此，脂肪乳对于降血压药物以及对心脏具有负性变时、负性肌力和负性传导的药物也具备解毒效果。这种效应对于解毒效果的影响，通过PK/PD模型间接得到了验证：Fettiplace等［55］的研究表明在大鼠布比卡因中毒模型中，脂肪乳所带来的正性肌力作用对于解毒效果的影响与包封效应相当。因此这两个理论在一定程度上解释了为什么脂肪乳对于一些脂溶性较弱的药物具备解毒效果。根据上述讨论，可以合理推测，即使一种药物是作用于非心血管系统的强脂溶性药物，那么脂肪乳对其解毒效果可能依然会弱于其对作用于心血管功能（负性作用）的弱或者中等脂溶性药物的解毒效果，如部分局麻类药物。

3.3　小 结

综上所述，脂肪乳的3种效应对于其解毒效果均具有重要作用，其中脂质池理论赋予了脂肪乳作为解毒剂使用时的广谱性，促代谢理论和心血管效应使得脂肪乳作为解毒剂应用于局麻类等作用于心血管系统药物中毒时具有独特优势。

4 结语与展望

脂肪乳的制备工艺简单成熟，是一种非常经济的治疗剂，能为绝大多数患者所承受；其次，脂肪乳的使用至今已有40余年，其安全性有着强有力的保障；同时脂肪乳的脂质池使其可以作为一种广谱解毒剂用于多种类型药物解毒；且随着对脂肪乳的解毒机制研究越来越深入，特别是对于脂质池理论的充分理解，加上大量成功或者失败案例的报道，脂肪乳作为解毒剂的应用范围也逐渐清晰。脂肪乳所具有的这些优势让其在解毒剂方向上具有非常良好的临床应用前景，因此也是目前唯一被推荐用于临床的非特异性解毒剂。

但也应注意到脂肪乳作为解毒剂使用还存在许多亟待解决的问题：（1）脂质池的存在降低了游离血药浓度，改变了药物分布，导致药物更多被分配至肝脏和肌肉组织中从而发挥解毒效果。这种组织分布的改变对于某些类型的药物中毒解救是有利的，但是对于靶点在肝脏或者肌肉组织的药物来说，脂肪乳的使用可能会加剧药物对肝脏或者肌肉的靶向性，甚至进一步加深中毒症状；（2）相似地，脂肪乳的代谢增强作用和心血管效应使得脂肪乳可能不适合于促代谢以及强心的药物；（3）由于某些药物本身性质的原因，如一些非线性消除药物，其药效与剂量之间的关系存在一个转折点，在高于此剂量时，剂量的改变对于药效没有明确的影响；只有低于此剂量，药效才会随着剂量的降低而迅速减弱。这使得在解救该类药物中毒时至少需要将体内剂量降低至阈值之下，因此在使用脂肪乳解救时所需的剂量往往会大幅增加。即使脂肪乳的安全性很高，依然可能导致一系列不良反应的出现，这也限制了脂肪乳在解毒剂方面的使用；（4）脂肪乳主要通过改变药物代谢动力学和药物组织分布在药物中毒解救中发挥解毒作用，同理，脂肪乳也可以改变正常剂量下药物的代谢动力学和组织分布从而减弱药物疗效。那么，对于同时使用其他药物（非中毒药物）的药物中毒患者，脂肪乳的使用应更为小心，避免导致其他药物的浓度降至最低有效浓度之下。另一方面也提示对于同时使用脂肪乳和治疗药物的患者，药物剂量应该适当增加，或者脂肪乳、药物的服用时间应仔细规划，避免脂肪乳对于药物疗效的影响；（5）目前对脂肪乳解毒的研究主要是通过单一动物实验或者个别病例报道去说明脂肪乳的有效性，而对脂质池所赋予的广谱性研究甚少，特别是在定量描述其广谱性方面几乎没有相关研究，这些信息对于明确脂肪乳作为解毒剂使用的适用范围，进而帮助临床医生迅速判断脂肪乳是否适用于某种药物中毒，争取抢救的黄金时间是不可或缺的。

由于脂肪乳会捕获血液中游离药物，从而加速大部分药物代谢，最终缓解患者中毒症状。因此，本课题组正在通过定量表征脂肪乳对药物的捕获能力，如乳滴内能容纳的最大药物分子数以及药物进入脂肪乳油相内的速率，来预测脂肪乳对过量药物的代谢动力学影响，从而预评估脂肪乳解毒效果。相关研究结果表明，定量化的脂肪乳捕获能力与药物代谢动力学受脂肪乳影响的程度之间存在显著的相关性，据此建立的定量关系可以精准预测使用脂肪乳后，药物代谢动力学受影响的程度。而根据脂质池理论-药物lgP建立的定量关系则不能精准预测药物代谢动力学的变化。这是因为脂肪乳捕获能力同时反映了药物在水和脂肪乳油相中的平衡，以及药物从水相进入油相的速率，更加精确地描述了脂肪乳捕获药物这一过程；而药物lgP仅仅反映了药物在水和正辛醇中的分配平衡。该研究提出的脂肪乳捕获能力是对脂质池理论的修正和完善，据此可以更好地去判断脂肪乳解毒疗法在临床上的应用范围，挽救更多患者的生命。

总之，脂肪乳被用于解毒剂的研究已经取得了较大的进展，但仍有大量问题亟待解决，相关研究人员应继续深耕细作，解决脂肪乳作为解毒剂使用的相关问题，从而加快推动脂肪乳在临床上的合理应用。

References

1

Mattson CL，Tanz LJ，Quinn K，et al. Trends and geographic patterns in drug and synthetic opioid overdose deaths — United States，2013—2019［J］. MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2021，70（6）： 202-207. [百度学术] 

2

Slavica V，Dubravko B，Milan J. Acute organophosphate poisoning： 17 years of experience of the National Poison Control Center in Serbia［J］. Toxicology，2018，409：73-79. [百度学术] 

3

Brunetti P，Giorgetti R，Tagliabracci A，et al. Designer benzodiazepines：a review of toxicology and public health risks［J］. Pharmaceuticals （Basel），2021，14（6）：560. [百度学术] 

4

Leppert W，Zajaczkowska R，Wordliczek J. The role of oxycodone/naloxone in the management of patients with pain and opioid-induced constipation［J］. Expert Opin Pharmacother，2019，20（5）：511-522. [百度学术] 

5

Santos R，Ursu O，Gaulton A，et al. A comprehensive map of molecular drug targets［J］. Nat Rev Drug Discov，2017，16（1）：19-34. [百度学术] 

6

Forster V，Leroux JC. Nano-antidotes for drug overdose and poisoning［J］. Sci Transl Med，2015，7（290）：290ps14. [百度学术] 

7

Zhang XF，Guo QT，Sun J. Pharmacokinetic behavior of docetaxel lipid emulsion injection in rats［J］. J China Pharm Univ（中国药科大学学报），2016，47（5）：595-598. [百度学术] 

8

Zhang J，Zhang N. Application of lipid-based nanocarriers for poorly soluble drug delivery［J］. Chin J New Drugs Clin Rem（中国新药与临床杂志），2012，31（4）：188-193. [百度学术] 

9

Weinberg GL，VadeBoncouer T，Ramaraju GA，et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats［J］. Anesthesiology，1998，88（4）：1071-1075. [百度学术] 

10

Rhee SH，Park SH，Ryoo SH，et al. Lipid emulsion therapy of local anesthetic systemic toxicity due to dental anesthesia［J］. J Dent Anesth Pain Med，2019，19（4）：181-189. [百度学术] 

11

Mullins ME，Miller SN，Nall CE，et al. Intravenous lipid emulsion therapy for flecainide toxicity［J］. Toxicol Commun，2017，1（1）：34-36. [百度学术] 

12

Sabah KMN，Chowdhury AW，Islam MS，et al. Amitriptyline-induced ventricular tachycardia：a case report［J］. BMC Res Notes，2017，10（1）：286. [百度学术] 

13

Yu SY，Yu SS，Zhang LL，et al. Efficacy and outcomes of lipid resuscitation on organophosphate poisoning patients：a systematic review and meta-analysis［J］. Am J Emerg Med，2019，37（9）：1611-1617. [百度学术] 

14

Vanden Hoek TL，Morrison LJ，Shuster M，et al. Part 12：cardiac arrest in special situations：2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care［J］. Circulation，2010，122（18 Suppl 3）：S829-S861. [百度学术] 

15

Fettiplace MR，Weinberg G. The mechanisms underlying lipid resuscitation therapy［J］. Reg Anesth Pain Med，2018，43（2）：138-149. [百度学术] 

16

Cao DZ，Heard K，Foran M，et al. Intravenous lipid emulsion in the emergency department：a systematic review of recent literature［J］. J Emerg Med，2015，48（3）：387-397. [百度学术] 

17

Canfora EE，van der Beek CM，Jocken JWE，et al. Colonic infusions of short-chain fatty acid mixtures promote energy metabolism in overweight/obese men：a randomized crossover trial［J］. Sci Rep，2017，7（1）：2360. [百度学术] 

18

Gosmanov AR，Smiley DD，Peng LM，et al. Vascular effects of intravenous intralipid and dextrose infusions in obese subjects［J］. Metabolism，2012，61（10）：1370-1376. [百度学术] 

19

Li D，Tong JY，Tian YF，et al. Global advances in nutritional lipid emulsion［J］. Prog Pharm Sci（药学进展），2016，40（7）：498-504. [百度学术] 

20

Walther TC，Chung J，JrFarese RV. Lipid droplet biogenesis［J］. Annu Rev Cell Dev Biol，2017，33：491-510. [百度学术] 

21

Rosenblatt MA，Abel M，Fischer GW，et al. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest［J］. Anesthesiology，2006，105（1）：217-218. [百度学术] 

22

Litz RJ，Popp M，Stehr SN，et al. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion［J］. Anaesthesia，2006，61（8）：800-801. [百度学术] 

23

Foxall G，McCahon R，Lamb J，et al. Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with Intralipid［J］. Anaesthesia，2007，62（5）：516-518. [百度学术] 

24

Ludot H，Tharin JY，Belouadah M，et al. Successful resuscitation after ropivacaine and lidocaine-induced ventricular arrhythmia following posterior lumbar plexus block in a child［J］. Anesth Analg，2008，106（5）：1572-1574. [百度学术] 

25

Shah S，Gopalakrishnan S，Apuya J，et al. Use of Intralipid in an infant with impending cardiovascular collapse due to local anesthetic toxicity［J］. J Anesth，2009，23（3）：439-441. [百度学术] 

26

Arora NP，Berk WA，Aaron CK，et al. Usefulness of intravenous lipid emulsion for cardiac toxicity from cocaine overdose［J］. Am J Cardiol，2013，111（3）：445-447. [百度学术] 

27

Elodr J，Nguyen T. Lipid emulsion for local anesthesia reversal （LAR） after prolonged spinal/epidural anesthesia［J］. Jor Health Sci Development，2018，1（1）：43-47. [百度学术] 

28

Tran BW，Liebman ST，Reichman TW，et al. Hemodynamic instability and lipid emulsion resuscitation after subcutaneous injection of a liposomal bupivacaine admixture：a case report［J］. A A Pract，2019，12（7）：223-225. [百度学术] 

29

Bhatnagar V，Sharma S，Bhardwaj G. Successful resuscitation after cardiac arrest in a patient presenting with local anesthetic systemic toxicity［J］. Bali J Anaesthesiol，2020，4（6）：71. [百度学术] 

30

Moussa M，Chakra MA. Cardiac toxicity after intraurethral instillation of lidocaine：a case report and review of literature［J］. Int Braz J Urol，2020，46（2）：302-305. [百度学术] 

31

Mahrous R，Kareem A，Hussam AM，et al. Case report：successful prophylactic use of intravenous lipid emulsion to prevent local anesthetic systemic toxicity after inadvert intravenous administration of bupivacaine［J］. Egypt J Anaesth，2021，37（1）：326-328. [百度学术] 

32

Saasouh W，Nikam A，Hachwa B. Intravenous lipid emulsion for the treatment of perioperative cocaine intoxication［J］. Cureus，2021，13（10）：e19146. [百度学术] 

33

Panchal AR，Bartos JA，Cabañas JG，et al. Part 3：adult basic and advanced life support：2020 American heart association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care［J］. Circulation，2020，142（16 suppl 2）：S366-S468. [百度学术] 

34

Cave G，Harvey MG，Castle CD. The role of fat emulsion therapy in a rodent model of propranolol toxicity：a preliminary study［J］. J Med Toxicol，2006，2（1）：4-7. [百度学术] 

35

Bania TC，Chu J，Perez E，et al. Hemodynamic effects of intravenous fat emulsion in an animal model of severe verapamil toxicity resuscitated with atropine，calcium，and saline［J］. Acad Emerg Med，2007，14（2）：105-111. [百度学术] 

36

Tebbutt S，Harvey M，Nicholson T，et al. Intralipid prolongs survival in a rat model of verapamil toxicity［J］. Acad Emerg Med，2006，13（2）：134-139. [百度学术] 

37

Bayram B，Köse I，Avcı S，et al. Successful treatment of propafenone intoxication with intravenous lipid emulsion［J］. Pharmacotherapy，2015，35（10）：e149-e152. [百度学术] 

38

Brumfield E，Bernard KR，Kabrhel C. Life-threatening flecainide overdose treated with intralipid and extracorporeal membrane oxygenation［J］. Am J Emerg Med，2015，33（12）：1840.e3-5. [百度学术] 

39

Thompson AM，Franco Palacios CR，Henriksen MN. Intravenous lipid emulsion and high-dose insulin as adjunctive therapy for propranolol toxicity in a pediatric patient［J］. Am J Health Syst Pharm，2016，73（12）：880-885. [百度学术] 

40

Escajeda JT，Katz KD，Rittenberger JC. Successful treatment of metoprolol-induced cardiac arrest with high-dose insulin，lipid emulsion，and ECMO［J］. Am J Emerg Med，2015，33（8）：1111.e1-4. [百度学术] 

41

Bologa C，Lionte C，Popescu A，et al. First case of acute poisoning with amiodarone and flecainide in attempted suicide successfully managed with lipid emulsion therapy in the emergency department：case report and literature review［J］. Healthcare （Basel），2021，9（6）：671. [百度学术] 

42

Karbek Akarca F，Akceylan E，K\u0131yan S. Treatment of amLodipine intoxication with intravenous lipid emulsion therapy：a case report and review of the literature［J］. Cardiovasc Toxicol，2017，17（4）：482-486. [百度学术] 

43

Franxman TJ，Al-Nabhan M，Cavallazzi RS，et al. Lipid emulsion therapy for verapamil overdose［J］. Ann Intern Med，2011，154（4）：292. [百度学术] 

44

Angulo NY，Castaño Arias PA. Use of lipidic emulsions in a patient with severe poisoning by digoxin［J］. Am J Ther，2020，28（6）：e790-e792. [百度学术] 

45

Chhabra N，DesLauriers C，Wahl M，et al. Management of severe bupropion poisoning with intravenous lipid emulsion［J］. Clin Toxicol （Phila），2018，56（1）：51-54. [百度学术] 

46

Schroeder I，Zoller M，Angstwurm M，et al. Venlafaxine intoxication with development of takotsubo cardiomyopathy：successful use of extracorporeal life support，intravenous lipid emulsion and CytoSorb®［J］. Int J Artif Organs，2017，40（7）：358-360. [百度学术] 

47

Litonius E，Niiya T，Neuvonen PJ，et al. No antidotal effect of intravenous lipid emulsion in experimental amitriptyline intoxication despite significant entrapment of amitriptyline［J］. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2012，110（4）：378-383. [百度学术] 

48

Litonius ES，Niiya T，Neuvonen PJ，et al. Intravenous lipid emulsion only minimally influences bupivacaine and mepivacaine distribution in plasma and does not enhance recovery from intoxication in pigs［J］. Anesth Analg，2012，114（4）：901-906. [百度学术] 

49

Bucklin MH，Gorodetsky RM，Wiegand TJ. Prolonged lipemia and pancreatitis due to extended infusion of lipid emulsion in bupropion overdose［J］. Clin Toxicol （Phila），2013，51（9）：896-898. [百度学术] 

50

Mazoit JX，le Guen R，Beloeil H，et al. Binding of long-lasting local anesthetics to lipid emulsions［J］. Anesthesiology，2009，110（2）：380-386. [百度学术] 

51

French D，Smollin C，Ruan WM，et al. Partition constant and volume of distribution as predictors of clinical efficacy of lipid rescue for toxicological emergencies［J］. Clin Toxicol （Phila），2011，49（9）：801-809. [百度学术] 

52

Shi KJ，Xia Y，Wang QG，et al. The effect of lipid emulsion on pharmacokinetics and tissue distribution of bupivacaine in rats［J］. Anesth Analg，2013，116（4）：804-809. [百度学术] 

53

Kuo I，Akpa BS. Validity of the lipid sink as a mechanism for the reversal of local anesthetic systemic toxicity：a physiologically based pharmacokinetic model study［J］. Anesthesiology，2013，118（6）：1350-1361. [百度学术] 

54

Fettiplace MR，LIS K，Ripper R，et al. Multi-modal contributions to detoxification of acute pharmacotoxicity by a triglyceride micro-emulsion［J］. J Control Release，2015，198：62-70. [百度学术] 

55

Fettiplace MR，Akpa BS，Ripper R，et al. Resuscitation with lipid emulsion：dose-dependent recovery from cardiac pharmacotoxicity requires a cardiotonic effect［J］. Anesthesiology，2014，120（4）：915-925. [百度学术] 

56

Weinberg GL，Palmer JW，VadeBoncouer TR，et al. Bupivacaine inhibits acylcarnitine exchange in cardiac mitochondria［J］. Anesthesiology，2000，92（2）：523-528. [百度学术] 

57

Steinberg HO，Paradisi G，Hook G，et al. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production［J］. Diabetes，2000，49（7）：1231-1238. [百度学术] 

58

Drosatos K，Bharadwaj KG，Lymperopoulos A，et al. Cardiomyocyte lipids impair β-adrenergic receptor function via PKC activation［J］. Am J Physiol Endocrinol Metab，2011，300（3）：E489-E499. [百度学术] 

copyright © 2018-2020