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人工智能方法在抗菌肽筛选领域的应用及展望

- ORCID：
薛凤 ¹
- ORCID：
封硕 ¹
- ORCID：
李菁 ^1,2
✉

1. 中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009； 2. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，南京 210009

中图分类号： TP18； TQ465.6

最近更新：2023-07-03

DOI：10.11665/j.issn.1000-5048.2023030901

摘要

抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）是一类具有广谱抗菌活性的小分子肽，其独特抗菌机制能够有效治疗感染性疾病，且不易产生耐药性。然而，利用传统实验方式虽然能够筛选出具有抗菌活性的AMPs，但是筛选过程繁琐，人工智能筛选方法则更加快捷便利，在探索新型天然抗菌肽中展现了巨大的潜力。本文总结并比较了人工智能筛选AMPs的相关策略，包括应用于模型训练的数据来源、人工智能机器模型以及应用于模型筛选新型抗菌肽的组学数据，并对应用的前景和优势进行展望，以期为抗菌肽的鉴定识别、研发改造提供新思路。

关键词

人工智能; 机器学习; 深度学习; 抗菌肽

抗生素的长期使用导致了细菌耐药性增加以及多重耐药菌株出现，因此急需找寻具有传统抗生素功效的新型治疗物质。抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）是一种小分子多肽物质（小于100个氨基酸残基），存在于所有生物体中，是保护宿主免受感染的先天免疫系统的主要基石，在生物系统中发挥着多种功能^［

1］。AMPs具有广谱抗菌活性，已经被证明具有传统抗生素的一些功效。因AMPs特殊的抗菌机制，使其能够快速杀菌，并且不易产生耐药性。因此，不论是新型AMPs的合成开发，还是对AMPs的鉴别筛选都备受关注。

筛选AMPs的传统方式是运用一系列实验技术从某一物种体内或者分泌物中进行提取鉴定，在体外针对候选肽段进行抑菌活性的筛查，最终得到高活性AMPs。这些实验技术包括物质提取、分离、纯化、质谱表征等传统的实验方法^［

2-3］。然而，虽然通过这些传统的实验方法能够筛选出具有抗菌活性的AMPs，但筛选过程繁琐，会造成人力和物力过高的消耗。

在大数据背景下，随着计算机技术的日益发展，人工智能方法筛选AMPs相比于传统方法展现出了独特的优势。例如，人工智能方法可以对AMPs的抑菌活性、抵抗蛋白酶的稳定性以及细胞毒性和溶血活性多种理化参数进行分析，对净电荷含量、肽长度、氨基酸的组成、疏水性和结构倾向等多维度参数进行预测^［

4］，可以在海量潜在的多肽序列中精准有效地发掘新型AMPs，从而加快AMPs开发和应用的进程。本文针对人工智能技术在AMPs筛选领域的应用及策略进行归纳和总结，以期为抗菌肽的鉴定识别、研发改造提供新思路。

1 抗菌肽的抗菌优势

AMPs种类丰富且易于合成，其中阳离子抗菌肽（cationic antimicrobial peptides，CAMPs），在抗菌反应中发挥着强大的效能。CAMPs序列具有多样性^［

5］，并且大部分具有两亲性结构。CAMPs的抗菌机制主要表现为两种：生物膜靶向渗透机制和非生物膜靶向机制（图1）^{［参考文献 6

百度学术}6］。

图1 抗菌肽(AMPs)的抗菌机制

在生物膜靶向渗透机制中，CAMPs通过静电吸引作用，吸附在带有负电荷的细菌细胞膜表面，使得细胞膜完整性受到破坏，细胞内容物释放出来，导致细菌死亡。该机制中主要有3种作用方式：环形模式、地毯模式、桶壁模式^［

7］。

在非生物膜靶向机制中，AMPs进入细菌细胞内部后作用于不同的靶点，发挥抗菌效应。例如抑制DNA和RNA的合成、降低细胞壁结构蛋白连接所需的酶活性、抑制核糖体功能、蛋白质合成以及阻断伴侣蛋白的正确折叠、靶向线粒体抑制细胞呼吸和诱导活性氧的形成、破坏线粒体细胞膜的完整性等^［

8］。

2 抗菌肽的研究现状

尽管AMPs被认为是潜力巨大的抗菌候选药物，但它们也存在一些局限性。例如，抗菌活性低、生物易降解、细胞毒性、特异性差等，这些因素限制了它们临床的应用和发展^［

9-10］。目前98种AMPs已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，其中7种肽现已商业化，主要用作局部药物^{［参考文献 11

百度学术}11］。

通过对现存常用AMPs数据库的综合调研，目前AMPs数量大约有3万条，其中天然来源的AMPs仅占总量的十分之一。据APD₃数据库（Antimicrobial Peptide Database）^［

12］记载，天然来源的抗菌肽主要来自于8个类别，包括人类宿主防御肽、哺乳动物、两栖动物、鱼类、爬行动物、鸟类、节肢动物、软体动物和原生动物。据中国科学院北京基因组研究所^{［参考文献 13

百度学术}13］统计的数据显示，截至2023年3月共计产生原始组学数据（Genome Sequence Archive，GSA）21.99 PB。可见，目前发现的AMPs数量相比于庞大的组学数据微乎其微，新型AMPs序列的开发空间相当广阔。

随着计算机技术的开发与应用，人工智能方法可以从数百万种候选AMPs中快速筛选和鉴别潜在的具有生物活性的肽段，提高筛选AMPs的效率和准确度。

3 人工智能方法应用于抗菌肽筛选的领域

AMPs的抑菌活性、抵抗蛋白酶的稳定性以及细胞毒性和溶血活性等功能受多种理化参数的影响，包括净电荷含量、肽长度、氨基酸的组成、疏水性和结构倾向等^［

4］。人工智能技术筛选AMPs，主要依据训练数据集中AMPs和非AMPs的理化性质，形成独特的判别系统，通过不同特征数据集的训练，模型不断的优化和完善，最终可用于预测和筛选具有活性的AMPs的序列。

基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学技术为人工智能方法发现新型抗菌肽提供了庞大的数据来源，利用这些数据可以快速准确地筛选出新型AMPs（图2）。

图2 人工智能在抗菌肽筛选领域的应用

3.1　应用于模型训练的抗菌肽数据

人工智能模型筛选候选AMPs的准确性，取决于数据集的质量。不同AMPs数据库收录的侧重点以及存储数据情况都存在差异，因此对数据库来源和质量的评估对于人工智能模型的训练和筛选十分关键。

目前常用的18个AMPs数据库包括综合类型抗菌肽数据库（表1）和专有类型数据库（表2）。其中，综合类型抗菌肽数据库可以为模型训练提供广泛的数据来源，最大的优势在于肽段序列覆盖面广，不局限活性或者某一单一来源的数据。专有类型数据库则是为了特定类型的抗菌肽数据的使用和开发而设计，具有方向性，针对性较强。例如，抗癌蛋白存储库、抗病毒多肽数据库、植物来源抗菌肽数据库、细菌素类数据库等。其专一性的优势，可以为某一特定领域的开发和研究所使用。

表1 综合类型抗菌肽数据库

数据库	简写	数据来源	数据量	参考文献
Database of Antimicrobial Peptides	dbAMP₂	AMPs数据库、文献	28 709	[14]
Linking Antimicrobial Peptides	LAMP₂	文献、AMPs数据库	23 253	[15]
Data Repository of Antimicrobial Peptides	DRAMP_3.0	专利抗菌肽	22 259	[16]
A database of Structurally Annotated Therapeutic Peptides	SATPdb	20个公共领域AMPs数据库、两个数据集	19 192	[17]
Database of Antimicrobial Activity and Structure of Peptides	DBAASP_v3	人工合成的抗菌肽	18 878	[18]
Collection of Anti-Microbial Peptides	CAMPR₃	专利和预测抗菌肽	10 247	[19]
Antimicrobial Peptide Database	APD₃	天然抗菌肽	3 324	[12]
Dragon Antimicrobial Peptide Database	DAMPD	UniProt数据库	1 232	[20]

表2 专有类型抗菌肽数据库

数据库	简写	数据来源	数据类型	数据量	参考文献
Database of Anticancer Peptides & Protein	CancerPPD	文章、专利、AMPs数据库	抗癌肽	3 491	[21]
Database of Experimentally Determined Hemolytic and Non-hemolytic Peptides	Hemolytik	文献、AMPs数据库	溶血肽、非溶血肽	2 970	[22]
A Database of Antiviral Peptides	AVPdb	实验验证	抗病毒肽	2 683	[23]
Yet another Database of Antimicrobial Peptides	YADAMP	文献	抗细菌肽	2 525	[24]
Anti-tubercular Peptides Database	AntiTbPdb	文献、专利	抗结核肽	1 010	[25]
Database of FDA-approved Peptide and Protein Therapeutics	THPdb	出版物、专利、DrugBank	治疗性肽	852	[26]
Invertebrate Antimicrobial Peptide Database	InverPep	文献、AMPs数据库	无脊椎动物、抗菌肽	702	[27]
Antimicrobial Plant Peptides	PhyAMP	文献、UniProt	植物抗菌肽	273	[28]
Bacteriocins Database	BATIBASE	文献、UniProt	细菌素	229	[29]
Biofilm-active AMPs Database	BaAMPs	文献	生物膜活性肽	221	[30]

3.2　人工智能模型

3.2.1　经典机器学习模型

已有许多机器学习算法可以识别具有抗菌功能的候选肽，包括随机森林（RF）^［

31］、k⁻近邻（KNN）^{［参考文献 32

百度学术}32］、模糊最近邻（FKNN）^{［参考文献 33

百度学术}33］、支持向量机（SVM）^{［参考文献 34-35}34-35］、决策树（DT）^{［参考文献 36

百度学术}36］、逻辑回归（LR）^{［参考文献 37

百度学术}37］、朴素贝叶斯（NB）^{［参考文献 32

百度学术}32，38］、二次判别分析（QDA）^{［参考文献 39

百度学术}39］、隐马尔可夫模型（HMM）^{［参考文献 40-42}40-42］和集成学习^{［参考文献 43

百度学术}43］等。在众多分类器中，RF和SVM作为经典机器学习算法广泛用于新型AMPs的发现（表3）。

表3 机器学习算法模型

模型	算法	训练数据
IAMPE	NB、KNN、SVM、RF、XGBoost	CAMP, LAMP, ADAM, AntiBP（Server for antibacterial peptide prediction）
AmPEP	RF	APD
Target-AMP	KNN、RF、SVM	APD
AntiBP₂	SVM	APD
CS-AMPPred	RF、SVM	APD
CAMP_R3	RF、SVM、DA	CAMP
C-PAmP	RF、SVM	CAMP、 PhytAMP

NB：朴素贝叶斯；KNN：k近邻；SVM：支持向量机；RF：随机森林；XGBoost：极致梯度提升

在各种机器学习算法中，Kavousi等^［

32］开发了一个新模型IAMPE，利用氨基酸的¹³C NMR光谱，将AMPs序列分为不同的基团并进行聚类，构建AMPs序列的特征向量并使用NB、KNN、SVM、RF和极限梯度增强（XGBoost）等多种分类器算法筛选和判别具有高活性的AMPs序列。Bhadra等^{［参考文献 44

百度学术}44］开发了一项通过随机森林算法进行AMP预测的精确计算方法AmPEP。该算法是基于大量不同的AMPs和非AMPs序列特性建立分类器，从而获得了较高的准确度，可以精准地预测具有AMPs活性的肽段序列。Jan等^{［参考文献 45

百度学术}45］开发了一种用于发现候选AMPs的计算方法Target-AMP，采用了KNN、RF、SVM 3种分类技术，可以有效、准确，筛选出抗微生物肽。除此之外还有AntiBP2^{［参考文献 46

百度学术}46］、CS-AMPPred^{［参考文献 47

百度学术}47］、CAMP_R₃^{［参考文献 19

百度学术}19］、C-PAmP^{［参考文献 48

百度学术}48］等依据AMPs的多种物理化学性质，由RF、SVM机两种经典分类器处理，对每个输入的肽段的氨基酸组成、电荷、极性、等电点、疏水性和二级结构进行分类和判别，筛选出具有活性的AMPs（图3）。

图3 经典机器学习算法应用发掘AMPs

3.2.2　深度学习网络

除了机器学习方法之外，深度学习的算法也应用到AMPs的筛选。例如，人工神经网络（ANN）^［

49］、长短期记忆（LSTM）^{［参考文献 50

百度学术}50］、注意力（Attention）、卷积神经网络（CNN）^{［参考文献 51

百度学术}51］、图神经网络（GNN）等。与经典的机器学习方法相比，深度学习的算法是通过对肽段进行特征提取，具有从原始输入数据中自动提取更高级别的特征的潜力，包括氨基酸序列、图像等用于后续的分类（图4）。例如，CNN可以在图片（二维类型数据）和文本（一维类型数据）提取特征进行采样和分类。GNN通过网络中节点之间的信息传递的方式来获取图中相互联系的信息来筛选候选AMPs。

图4 深度学习算法应用发掘AMPs

在深度学习的算法筛选AMPs的研究中，Xiao等^［

52］于2021年提出了一种新的算法模型iAMP-CA2L，混合了CNN、LSTM、SVM 3种算法用于预测AMPs。iAMP-CA2L使用2级预测器，不仅筛选出AMPs并且可以判别出其具有何种活性。其中，第1级是识别给定的肽段是AMPs或非AMPs，而第2级则按照不同的抗菌活性分为抗菌肽、抗病毒肽、抗真菌肽、抗生物膜肽等10个功能类别，预测它是否具有一种或多种抗菌功能。

中国科学院微生物研究所王军及陈义华课题组结合了LSTM、Attention和BERT等多个自然语言处理神经网络模型，从人类肠道微生物组数据中成功识别出候选AMPs^［

53］。而Wang等^{［参考文献 54

百度学术}54］，针对大肠埃希菌潜在的具有抗菌活性的AMPs序列生成短的新序列集，用LSTM算法筛选新序列集中是否有抗微生物肽活性的序列，发掘出新型AMPs序列。

综上所述，经典机器学习模型和深度学习算法广泛应用于发掘新型抗菌肽，人工智能技术成为筛选新型AMPs的有效工具。

3.3　应用于模型筛选新型抗菌肽的组学数据

随着测序数据的爆炸式增长，多组学技术产生了庞大的生物数据，其中包括基因组学、转录组学、蛋白质组学等。多组学技术产生的肽段序列可以作为人工智能筛选AMPs的数据来源。人工智能技术将依据抗菌肽序列的特征、理化性质等进行分类和鉴别，从而发掘出新型高效的AMPs（图5）。

图5 应用于模型筛选AMPs的数据来源

3.3.1　基因组数据

基因决定着AMPs的氨基酸序列，氨基酸序列又影响着多种物理参数包括净电荷含量、螺旋结构和疏水性等。因此，基因组数据是筛选出潜在的AMPs的重要来源。例如，中国科学院大学华大教育中心对草鱼胃肠道微生物群的整个宏基因组进行了测序，采用同源搜索的方式以预测AMPs，成功鉴定出了5种与先前报道的细菌毒素高度相似的AMPs^［

55］。

虽然通过常规的基因组数据分析可以是筛选出AMPs，但是标准的同源序列比对方法精度较低，且进行功能分类的召回率也较低。而机器学习算法可以在全基因组范围进行搜索，发现编码新型AMPs的基因。例如，Fingerhut等^［

56］开发了AMPs分类框架ampir，可以应用于全基因组数据的筛选，比常规的同源搜索的方法具有更高的分类准确度。又如，Sharma等^{［参考文献 57

百度学术}57］开发了AniAMPpred，基于SVM算法对具有不同序列长度的AMPs和非AMPs进行高精度分类，识别动物基因组中可能存在的抗菌蛋白（PAP），成功地从软体动物的泽蛭（Helobdella robusta）的基因组中鉴定了436个PAP。

3.3.2　转录组数据

转录组学测序技术可以全面快速的获取某一物种特定器官或组织在某一状态下的几乎所有转录本，可有效筛选表达的AMPs序列。例如，Lee等^［

58］基于CAMP数据库，将转录组测序中的肽段映射到CAMP数据库中以识别新的AMPs，产生了193种新肽，并且在体外测试了3个肽段对革兰氏阴性菌和酵母菌显示出更强的抗菌活性。

常规的转录组学分析可以鉴别出新型AMPs，但是依旧存在着候选序列过于庞大，无法全部进行体外实验验证其活性，导致出现较高的假阳性。而人工智能机器学习算法可以针对大量候选的AMPs，依据其抗菌功能重要的理化参数进行深层次的筛选和鉴定。例如，Shelenkov等^［

59］开发了Cysmotif，可以在短时间内获得一个或多个转录组中具有抗菌活性的AMPs序列。又如，Grafskaia等^{［参考文献 60

百度学术}60］设计了捕获含有 AMPs 毒素样蛋白质的搜索算法，从海葵触手分泌物的转录组数据中成功筛选到了候选AMPs。

3.3.3　蛋白质组数据

蛋白质组学技术是在整体水平上研究蛋白质的特征，可以在蛋白层面筛选出有功能性的AMPs肽段。例如，华大基因海洋科学院（深圳海洋基因组学重点实验室）发表的工作，是基于APD数据库，联合使用基因组、转录组、蛋白质组、比较组学等多种组学技术，结合对AMPs肽段进行3D结构预测，从芋螺中筛选出8条具有抗真菌活性的芋螺抗菌肽^［

61］。又如，Ebou等^{［参考文献 62

百度学术}62］报告了基于蛋白质组和转录组技术从锥形蜗牛中筛选AMPs研究策略。即首先从转录水平对AMPs进行初步筛选，随后使用蛋白质组学对筛选到的结果进一步印证，再运用机器学习模型预测候选肽段的活性，成功从锥形蜗牛毒液腺中识别出了具有抗菌活性的新型AMPs。

综上所述，多组学技术产生的数据可用于机器学习模型进一步分类和鉴别。人工智能算法针对候选AMPs的不同理化参数进行分类，最终筛选到具有高抑菌活性、高稳定性、高选择性、低细胞毒性的AMPs（图6）。

图6 人工智能技术筛选AMPs

4 结论与展望

抗菌肽具有广谱抑菌活性，且不易产生耐药性等特点，有望成为一种应用于临床的新型抗菌剂，解决抗生素耐药性危机。然而现有的抗菌肽存在红细胞溶血毒性、合成成本高等问题，亟待发掘新型抗菌肽。随着人工智能技术发展，精准、有效地筛选出高效抗菌肽成为可能。本文介绍人工智能方法在筛选抗菌肽领域中的应用，重点归纳了多种机器学习模型和深度学习算法在筛选新型抗菌肽中的应用，并且比较了不同预测模型的优缺点以及各自的特性，为该领域研究者提供见解和帮助。

目前对于已发现的抗菌肽的抗菌机制与抗菌肽的结构之间存在的关联性研究还不够深入，因此需要将计算机模型预测的结果与实验相结合。即将人工智能模型识别鉴定出的候选肽段与体外活性检测相结合，以期最终获得高效、优良的抗菌肽。另外，基于人工智能预测抗菌肽的方法还需要进一步研究，如开发更有针对性的算法对多组学产生的数据进行选取、整合、处理，为高效率筛选抗菌肽提供更多新途径。

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