摘要
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病,它与气道和肺部对有害气体或有毒颗粒的慢性炎性反应密切相关,并且有可能进一步发展为肺心病和呼吸衰竭。COPD发病机制复杂,目前普遍认为COPD是多种基因遗传与环境因素相互作用的结果,且尚无安全有效药物用于治疗该疾病。本文从氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、免疫机制、细胞衰老和细胞修复机制、细胞坏死和细胞自噬等方面综述了COPD的发病机制,并分别介绍了潜在的治疗靶点以及相关药物的研究进展,主要包括β2受体激动剂、毒蕈碱拮抗剂、茶碱及其衍生物、靶向炎症介质的药物、蛋白酶抑制剂、激酶抑制剂、PED4抑制剂、腺苷受体调节剂、抗氧剂等,以期为COPD的新药研发提供参考。
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是全球高发病率和高病死率的疾病之一,与呼吸道的慢性炎症增强有
吸烟通常被认为是COPD最主要的致病因
氧化物和抗氧化物失衡会促进炎症基因的表达、气道黏液分泌以及抗蛋白酶失
肺中性粒细胞浸润通过释放蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE),组织蛋白酶G(cathepsin-G,CG),蛋白酶3(proteinase 3,PR3)而导致蛋白酶和抗蛋白酶失
与COPD相关的免疫机制主要包括先天免疫激活、适应性免疫的转变和气道上皮的形态学改变。先天免疫激活是指吸入的颗粒和病原体被肺泡上皮细胞和巨噬细胞质膜上的受体(pattern recognition receptors, PRRs)识别,通过caspase-1依赖机制产生炎性细胞因子,形成与核苷酸结合的寡聚结构域样(NLR)P3炎性小体。Pauwels
COPD的发病率与年龄增长呈正相关主要有以下几个原因,如端粒缩短、细胞衰老、激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)信号通路、DNA修复缺陷、microRNA模式异常和表观遗传改变
细胞坏死是一种精心设计的细胞死亡形式,受体相互作用于依赖性蛋白激酶(RIPK)3和非依赖性caspase的程序性坏死被定义为坏死性凋
经吸入给药的支气管扩张剂是治疗COPD的一线药物,直接作用于气道以减少全身副作用。β2受体激动剂通过激活气道平滑肌细胞上的β2-受体进而松弛气道平滑肌、扩张支气
毒蕈碱拮抗剂作用于迷走神经胆碱能分支,通过降低胆碱能张力放松气道平滑肌,减少空气滞留和劳力性呼吸困难,改善气道狭窄,胆碱能M3受体在介导平滑肌收缩方面具有重要的临床意
MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物。由GlaxoSmithKline公司研发的巴芬特罗(batefenterol)是最新的MABA类药物,Ⅱ期临床研究结果显示该药的所有测试剂量的耐受性优于比安慰剂和阳性对照沙美特罗(50 μg,每天2次),最佳剂量是400 μg每天1次或200 μg每天2次,能显著改善中度至重度COPD患者的FEV1。AstraZeneca公司研发的AZD8871在Ⅱ期临床研究结果显示,当给予剂量为400或1 800 μg时,可以使COPD患者支气管持续扩张36 h,给药两周后FEV1显著增加,且在100/600 μg剂量下无严重不良事件发生。LAS190792是一种新型长效MABA,吸入该药可以诱导犬支气管持续扩张13.3 h,且心脏效应较小,在Ⅰ期临床研究阶段中几乎没有副作用。目前处于临床研究阶段的MABAs药物见
MABA:毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂;ICS:吸入皮质类固醇
LAMA/LABA复方制剂(fixed-dose combinations, FDCs)具有扩张支气管和抗炎的双重作用,药物的联合使用有助于减少副作用并增加疗效。近年来,新型支气管扩张剂的发现主要集中在LAMA/LABA FDCs或支气管扩张剂与吸入皮质类固醇(inhaled corticosteroid, ICS)的联合使用。联合用药的Ⅲ期临床实验结果显示QVA149(茚达特罗(indacaterol)/格隆溴铵(glycopyrronium bromide),LABA/LAMA FDCs)比LABA/ICS FDCs(沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone))对患者FEV1改善更明显。因此,LABA/LAMA/ICS三联吸入治疗可能更利于改善肺功能,防止病情加重。新近联合使用药物临床研究情况如
靶向炎症介质的药物主要有以下几类:细胞因子抑制剂和趋化因子受体拮抗剂,含有NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3(NOD-,LRR- and pyrin domain-containing 3, NLRP3)炎性体抑制剂,白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)受体拮抗剂和LTB4合成调节剂。细胞因子和趋化因子是治疗炎性气道疾病的重要靶标,目前研究较多的是CXCR2拮抗剂,根据结构特点可以分为甲酰胺类(SCH527123)、嘧啶类(AZD-5122,AZD-5069)、二芳基脲类(GSK1325756)、噻唑嘧啶类(AZD-8309),由默沙东研发的那伐立辛(navarixin)是一种强效的CXCR2拮抗剂,在为期12周口服治疗的临床Ⅱ期研究中发现,该药对COPD患者FEV1有改善作用,但该药于2018年12月终止了临床研究。一种二芳基脲类CXCR2拮抗剂SB-656933可影响臭氧诱导的气道炎

靶向蛋白酶药物有以下几类:中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(neutrophil elastase inhibitors, NEI)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)抑制剂、蛋白酶3(proteinase 3,PR3)抑制剂。人中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase,HNE)在炎症疾病的治疗领域是一个十分有希望的靶点,近几年HNEI在COPD的治疗研究较多。西维来司他(sivelestat)是唯一批准上市的HNEI,用于治疗急性肺损伤和急性呼吸道疾病。其他HNE抑制剂如AZD9668,Ⅱ期临床试验结果显示其pIC50为7.9 nmol/L,Ki为9.4 nmol/L,Kd为9.5 nmol/L,由于脂肪分布异常等严重不良反应,现研究已经终止。值得庆幸的是由Bayer公司研发的一种新型具有高选择性的HNE抑制剂BAY-85-8501具有良好的药代动力学特性,例如半衰期为8.5 h,口服生物利用度为63%,其Ⅱ期临床试验对非囊性纤维化支气管扩张患者的安全性和有效性进行了评估。另一种口服具有高选择性的HNE抑制剂MPH996在临床实验未达到主要治疗终点,目前正在募集受试人群进行Ⅱ期临床实验。MMP是一类结构相关的锌依赖性金属酶,也是抗炎治疗的重要靶点之一。其中,MMP-12对COPD的发生发展起关键作用,马立马司他(marimastat)是一种非选择性MMP抑制剂,可显著抑制MMP-12诱导的早期炎症,研究者对其进行了肿瘤治疗的临床试验,但由于关节痛和肌肉骨骼疼痛的副作用限制了其发展。AZ11557272是MMP-9/MMP-12双靶点抑制剂,豚鼠模型的研究中发现其能减少70%由烟雾引起的总肺活量、剩余容积和肺活量的增加,并防止小气道重

靶向激酶药物有以下几类:IKKβ抑制剂、p38 MAPK抑制剂、PI3K抑制剂、JAK抑制剂、EGFR抑制剂。NF-κB通路能诱导多种炎症基因表达并参与炎性小体的激活和氧化应激过程,IKKβ是NF-κB通路重要的一部分,IMD-3054是一种选择性IKKβ抑制剂,在气道炎症的小鼠模型研究其对NF-κB转录活性抑制作用的IC50为1.2 μmol/L,前期对该药前体药物IMD-1041进行了抗炎测试的Ⅱ期临床实验,由于其前药易产生耐受性的原因导致研究终止。此外,在COPD相关模型中研究了其他IKKβ抑制剂包括BAY65-1942、TPCA-1、PS-1145和ainsliadimer-A的体内外抗炎作用,这些研究为它们作为抗炎药进行COPD的临床治疗提供了有力的依

磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4, PDE4)抑制剂具有广谱抗炎作用,在COPD的治疗中有重要意

与正常人相比,COPD患者支气管肺泡细胞外腺苷水平升高,因此腺苷信号成为研究气道炎性疾病的一个重要靶点。腺苷受体(adenosine receptors,ARs)参与COPD的生理过程且在炎症细胞和基质细胞广泛表达。由Pfizer公司研发的A2AAR激动剂UK-432,097在Ⅱ期临床试验中评估了对COPD患者的安全性和有效性,现在其研究已终止,另一种A2AAR激动剂GW-328267X在Ⅰ期临床研究中评估了其安全性、耐受性、药代动力学和药效学,其疗效还有待进一步研究。目前,这类药物正处于研究的初步阶段,进入临床研究的药物还比较少。靶向ARs药物临床研究见

ROS会破坏内源性蛋白酶/抗蛋白酶的平衡,加速肺损伤,针对抗氧化作用治疗COPD的药物有以下几类:黏痰溶解药、Nrf2激活剂、NOX抑制剂、MPO抑制剂、超氧化物歧化酶。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)、厄多司坦(erdosteine)和羧甲司坦(carbocisteine)等黏液溶解剂具有抗氧化和抗炎特性,在临床上用于减少COPD患者黏液,有利于气道引流通畅,改善通气。转录因子Nrf2可以调节多种抗氧化蛋白基因的表达,Nrf2激活剂Sulforaphane在临床治疗中被发掘,但Ⅱ期临床研究结果显示其既不影响Nrf2通路,也不影响抗氧化剂或炎症水平。NOXS是ROS的主要来

目前用于COPD临床治疗的药物主要是支气管扩张剂和抗炎药物,尽管各大公司已经找到了许多性质优良的候选化合物,有些药代动力学性质良好、安全性高的药物已经进行了临床研究,但是真正批准上市的药物甚少,有的药物批准上市后由于其不良反应停止使用。COPD药物的研究更多地集中于开发新型吸入型药物,采用软性给药策略合理设计适合于吸入给药的小分子药物可以减少长期给药的不良反应,迄今为止,最有效的COPD药物是通过吸入进行治疗,发现优良的口服型药物治疗慢性阻塞性肺病仍然是一个挑战。总的来说,研发靶向COPD药物是一个非常具有挑战性和吸引力的研究领域。
References
López-Campos JL, Tan W, Soriano JB. Global burden of COPD [J]. Respirology, 2016, 21(1): 14-23. [百度学术]
Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease [J]. Lancet, 2004, 364(9435): 709-721. [百度学术]
Peiffer G, Underner M, Perriot J. Les effets respiratoires du tabagisme (The respiratory effects of smoking)[J]. Rev Pneumol Clin, 2018, 74(3): 133-144. [百度学术]
Toledo-Pons N, Cosío BG, Velasco MD. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers [J]. Arch Bronconeumol, 2017, 53(2): 45-46. [百度学术]
Corhay JL, Frusch N, Louis R. Interrelations génétique-environnement: la broncho-pneumopathie chronique obstructive [COPD: genetics and environmental interactions] [J]. Rev Med Liege, 2012, 67(5-6): 292-297. [百度学术]
Raghavan D, Varkey A, Bartter T. Chronic obstructive pulmonary disease: the impact of gender [J]. Curr Opin Pulm Med, 2017, 23(2): 117-123. [百度学术]
Cortopassi F, Gurung P, Pinto-Plata V. Chronic obstructive pulmonary disease in elderly patients [J]. Clin Geriatr Med, 2017, 33(4): 539-552. [百度学术]
Postma DS, Bush A, van den Berge M. Risk factors and early origins of chronic obstructive pulmonary disease [J]. Lancet, 2015, 385(9971): 899-909. [百度学术]
McGuinness AJ, Sapey E. Oxidative stress in COPD: sources, markers, and potential mechanisms [J]. J Clin Med, 2017, 6(2): 21. [百度学术]
Stockley RA. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160(5 Pt 2): S49-52. [百度学术]
Pauwels NS, Bracke KR, Dupont LL, et al. Role of IL-1α and the Nlrp3/caspase-1/IL-1β axis in cigarette smoke-induced pulmonary inflammation and COPD [J]. Eur Respir J, 2011, 38(5): 1019-1028. [百度学术]
Qiu SL, Zhang H, Tang QY, et al. Neutrophil extracellular traps induced by cigarette smoke activate plasmacytoid dendritic cells [J]. Thorax, 2017, 72(12): 1084-1093. [百度学术]
Jiang B, Guan Y, Shen HJ, et al. Akt/PKB signaling regulates cigarette smoke-induced pulmonary epithelial-mesenchymal transition [J]. Lung Cancer, 2018, 122: 44-53. [百度学术]
Eapen MS, Sharma P, Gaikwad AV, et al. Epithelial-mesenchymal transition is driven by transcriptional and post transcriptional modulations in COPD: implications for disease progression and new therapeutics [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2019, 14: 1603-1610. [百度学术]
Barnes PJ. Senescence in COPD and its comorbidities [J]. Annu Rev Physiol, 2017, 79: 517-539. [百度学术]
Mercado N, Ito K, Barnes PJ. Accelerated ageing of the lung in COPD: new concepts [J]. Thorax, 2015, 70(5): 482-489. [百度学术]
Ghosh M, Miller YE, Nakachi I, et al. Exhaustion of airway basal progenitor cells in early and established chronic obstructive pulmonary disease [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2018, 197(7): 885-896. [百度学术]
Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death 2018 [J]. Cell Death Differ, 2018, 25(3): 486-541. [百度学术]
Pouwels SD, Zijlstra GJ, van der Toorn M, et al. Cigarette smoke-induced necroptosis and DAMP release trigger neutrophilic airway inflammation in mice [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2016, 310(4): L377-386. [百度学术]
Wang Y, Zhou JS, Xu XC, et al. Endoplasmic reticulum chaperone GRP78 mediates cigarette smoke-induced necroptosis and injury in bronchial epithelium [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2018, 13: 571-581. [百度学术]
Leermakers PA, AMWJSchols, Kneppers AEM, et al. Molecular signalling towards mitochondrial breakdown is enhanced in skeletal muscle of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 15007. [百度学术]
Billington CK, Penn RB, Hall IP. β (2) agonists [J]. Handb Exp Pharmacol, 2017, 237: 23-40. [百度学术]
Williams DM, Rubin BK. Clinical pharmacology of bronchodilator medications [J]. Respir Care, 2018, 63(6): 641-654. [百度学术]
Yamada M, Ichinose M. The cholinergic pathways in inflammation: a potential pharmacotherapeutic target for COPD [J]. Front Pharmacol, 2018, 9: 1426. [百度学术]
Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study [J]. Lancet Respir Med, 2013, 1(1): 51-60. [百度学术]
Barnes PJ. Theophylline [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(8): 901-906. [百度学术]
Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, et al. A novel CXCR2 selective antagonist, inhibits ex vivo neutrophil activation and ozone-induced airway inflammation in humans [J]. Br J Clin Pharmacol, 2011, 72(2): 282-293. [百度学术]
Churg A, Wang R, Wang X, et al. Effect of an MMP-9/MMP-12 inhibitor on smoke-induced emphysema and airway remodelling in guinea pigs [J]. Thorax, 2007, 62(8): 706-713. [百度学术]
Barnes PJ. Kinases as novel therapeutic targets in asthma and chronic obstructive pulmonary disease [J]. Pharmacol Rev, 2016, 68(3): 788-815. [百度学术]
Doukas J, Eide L, Stebbins K, et al. Aerosolized phosphoinositide 3-kinase gamma/delta inhibitor TG100-115 [3-[2,4-diamino-6-(3-hydroxyphenyl)pteridin-7-yl]phenol] as a therapeutic candidate for asthma and chronic obstructive pulmonary disease [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 328(3): 758-765. [百度学术]
Erra M, Taltavull J, Gréco A, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available PI3Kδ inhibitor for the treatment of inflammatory diseases [J]. ACS Med Chem Lett, 2016, 8(1): 118-123. [百度学术]
Fenwick PS, Macedo P, Kilty IC, et al. Effect of JAK inhibitors on release of CXCL9, CXCL10 and CXCL11 from human airway epithelial cells [J]. PLoS One, 2015, 10(6): e0128757. [百度学术]
Hegab AE, Sakamoto T, Nomura A, et al. Niflumic acid and AG-1478 reduce cigarette smoke-induced mucin synthesis: the role of hCLCA1 [J]. Chest, 2007, 131(4): 1149-1156. [百度学术]
Chong J, Leung B, Poole P. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 9(9): Cd002309. [百度学术]
Watz H, Mistry SJ, Lazaar AL. Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2013, 26(5): 588-595. [百度学术]
Yang Q, Wu FR, Wang JN, et al. Nox4 in renal diseases: an update [J]. Free Radic Biol Med, 2018, 124: 466-472. [百度学术]
Laleu B, Gaggini F, Orchard M, et al. First in class, potent, and orally bioavailable NADPH oxidase isoform 4 (Nox4) inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis [J]. J Med Chem, 2010, 53(21): 7715-7730. [百度学术]
Soubhye J, Chikh Alard I, Aldib I, et al. Discovery of novel potent reversible and irreversible myeloperoxidase inhibitors using virtual screening procedure [J]. J Med Chem, 2017, 60(15): 6563-6586. [百度学术]