摘要
为评价自研的沙格列汀二甲双胍缓释片与参比制剂体外释放行为的一致性，分别在pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液与纯化水4种溶出介质中比较自研制剂和参比制剂间溶出曲线的相似性，并对自研制剂和参比制剂在pH 1.0盐酸溶出介质中的凝胶形态和凝胶强度进行比较。结果显示，在4种溶出介质中自研制剂和参比制剂中沙格列汀的15 min溶出度均大于85%，盐酸二甲双胍的ƒ2相似因子分别为89、83、80、86，均大于50，自研制剂两种药物的溶出行为均与参比制剂一致。自研制剂亲水凝胶骨架的体积膨胀率、吸水增重率、溶蚀率与参比制剂一致；自研制剂的凝胶强度与参比制剂一致。结果表明，自研制剂和参比制剂体外释放行为一致，为体内生物等效性试验提供了良好的保障。
沙格列汀二甲双胍缓释片由英国阿斯利康公司研制，商品名为安立
为仿制该缓释片，首先分析其制剂特点：沙格列汀采用胃溶型薄膜包衣工艺，能够迅速释放；盐酸二甲双胍为亲水凝胶骨架工艺，能够缓慢释放，亲水凝胶骨架为22.7 mm×10.6 mm 异型片，口服进胃后会吸水膨胀导致体积进一步增大，而人体胃幽门括约肌的直径为12 ~ 13 m
沙格列汀二甲双胍缓释片（参比制剂：英国阿斯利康制药有限公司，批号：LF 2578，规格：5 mg/1 000 mg）；沙格列汀二甲双胍缓释片（自研制剂：合肥合源药业有限公司，批号：20201201，规格： 5 mg/1 000 mg）；沙格列汀对照品（合肥合源药业有限公司，批号：20191018，纯度：94.22%）；盐酸二甲双胍对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100664-201805，纯度：99.9%）；庚烷磺酸钠和乙腈为色谱纯，其余试剂均为市售分析纯，水为纯化水。
Welch Ultimat
精密称取沙格列汀对照品25 mg，至100 mL量瓶中，分别加pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯化水稀释至刻度，移取2 mL至100 mL量瓶中，分别加pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯化水稀释为每毫升中约含沙格列汀5 μg作为对照品溶液。
精密称取盐酸二甲双胍对照品25 mg，至50 mL量瓶中，分别加pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯化水稀释至刻度，移取100 μL至离心管中，分别加pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯化水稀释为每毫升中约含盐酸二甲双胍50 μg作为对照品溶液。
溶出介质：pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯化水；溶出介质体积：1 000 mL；采用方法：篮法；搅拌速度：100 r/min；温度：（37 ± 0.5） ℃；取样方式：自动取样。沙格列汀取样时间点（min）为：5、10、15、30、60，每次取样5 mL，补液5 mL；盐酸二甲双胍取样时间点（h）为：1、3、6、10、16，每次取样5 mL，补液5 mL。
溶出曲线的相似性一般采用f2相似因子法进行评价，f2大于50时，表明两条溶出曲线相似，f2越大两条曲线相似性越大，当受试制剂和参比制剂在15 min内的溶出量不小于85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2的比
将初始缓释片称重（W0）并测量长度（a0）、宽度（b0）和厚度（h0），按溶出度测定方法，以pH 1.0盐酸溶液为溶出介质，将缓释片投入转篮并统一位置，取样时间点（h）为：1、3、6、10、16，取样后称重（Ｗt）并测量长度（at）、宽度（bt）和厚度（ht），并拍照记录不同时间点的骨架片纵切面的凝胶形态变化，观察其凝胶层、浸润层和玻璃态部分的变化，最后将缓释片置于烘箱中，60 ℃干燥至恒重，称重（We）。计算体积膨胀率（V%）、吸水增重率（I%）、溶蚀率（E%）和误差ΔV%、ΔI%、ΔE
自研制剂和参比制剂中沙格列汀在4种溶出介质中的溶出曲线见
Figure 1 Dissolution curves of saxagliptin in self-made and reference preparations of saxagliptin and metformin hydrochloride sustained-release tablets in four dissolution mediums （）
A: HCl(pH 1.0); B: Acetate buffer saline(pH 4.5); C: Phosphate buffer saline (pH 6.8); D: Pure water
Figure 2 Dissolution curves of metformin hydrochloride in self-made and reference preparations of saxagliptin and metformin hydrochloride sustained-release tablets in four dissolution mediums （）
A: HCl (pH 1.0); B: Acetate buffer saline (pH 4.5); C: Phosphate buffer saline (pH 6.8); D: Pure water
自研制剂与参比制剂在pH 1.0的盐酸溶出介质中，其纵切面的凝胶形成变化过程见如
Figure 3 Longitudinal section of self-made and reference preparations of saxagliptin and metformin hydrochloride sustained-release tablets
体积膨胀率、吸水增重率和溶蚀率随时间变化曲线如
Figure 4 Variant with time of self-made and reference preparations of saxagliptin and metformin hydrochloride sustained-release tablets （）
A: Volume expansion; B: Water absorption; C: Erosion
凝胶强度结果如
Figure 5 Load-distance curves of self-made and reference preparations after hydration
自研制剂和参比制剂中沙格列汀在4种溶出介质中15 min就基本溶出完全，可以认为两种制剂的溶出行为相似。自研制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在4种溶出介质中溶出曲线f2相似因子均大于50，证明两种制剂具有相似的体外溶出行为。
凝胶体积是由骨架的溶胀和溶蚀同时决定
体外溶出试验一般使用篮法或者浆法，基于搅拌或旋转强制介质产生对流，使药物在介质中溶
综上所述，自研的沙格列汀二甲双胍缓释片与参比制剂相比，沙格列汀和盐酸二甲双胍在4种溶出介质中的溶出曲线相似，在pH 1.0盐酸溶液中凝胶的形成过程和溶蚀过程一致，凝胶的强度一致，所以可认为自研制剂和参比制剂的体外释放行为一致，这为生物等效性试验提供了良好的保障。
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