摘要
嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多患者的治疗需求,但同时也具有较高的技术壁垒。本文围绕通用型CAR-T进行综述,明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战,并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略,同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述,从另一方面探讨开发策略的可行性,以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。
近年来,免疫疗法已成为继手术治疗、放化疗和靶向药物治疗之后另一种新型的肿瘤治疗手
移植免疫排斥反应是阻碍通用型CAR-T发展的主要挑战。一方面,供者T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)识别患者细胞表面人类白细胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA),可引发移植物抗宿主病(graft versus host disease,GvHD),造成机体器官损伤。另一方面,供者T细胞表达的HLA被宿主免疫系统(T细胞和NK细胞)识别,即宿主抗移植物反应(host versus graft activities,HvGA)而被迅速清除,影响CAR-T在体内的存活。
为了解决异体CAR-T细胞GvHD风险的问题,目前主要有两种可行的开发策略(
策 略 | 方 法 | 代表企业 | 优 势 | 劣 势 |
---|---|---|---|---|
TCR基因敲除 |
CRISPR TALEN ZFN ARCUS |
Allogene CRISPR Therapeutics Precision BioSciences 亘喜生物 | 可彻底有效避免GvHD | 存在基因脱靶风险 |
TCR基因敲减 | shRNA | Celyad | ||
非基因编辑,筛选T细胞来源 | VST | Atara Biotherapeutics |
1.能够迁移到肿瘤部位 2.细胞本身GvHD、脱靶等不良反应率低,无需基因编辑 3.细胞存活持久 | 目前应用限于HCT和OCT患者 |
γδT | Adicet Bio |
1.细胞本身GvHD等不良反应率低,无需基因编辑 2.兼具固有免疫和获得性免疫属性 3.实体瘤浸润性好 | 分离培养困难 | |
iNKT | Kuur Therapeutics |
1.细胞本身GvHD等不良反应率低 2.兼具固有免疫和获得性免疫属性 3.针对实体瘤可能有良好疗效 |
TCR:T细胞抗原受体;CRISPR:规律成簇间隔短回文重复序列;TALEN:转录激活因子样效应蛋白核酸酶;ZFN:锌指核酸酶;GvHD:移植物抗宿主病;shRNA:小发夹RNA;VST:病毒特异性T细胞;HCT:造血干细胞移植;OCT:实体器官移植;iNKT:恒定自然杀伤T细胞
GvHD的主要病理机制是由于供体αβT细胞表面的TCR识别受体细胞表面的MHC/肽类复合物而被激活,然后通过进一步克隆性增殖和分化形成细胞毒T细胞,异常释放多种细胞因子,攻击受体靶器官,造成组织损
近20年来,基因编辑技术突飞猛进,从早期的锌指核酸酶(Zinc finger nucleases,ZFN)技术、转录激活因子样效应蛋白核酸酶(transcription activator-like effector nucleases,TALEN)技术到最近日臻成熟的规律成簇间隔短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)技术或是Precision BioSciences专有的ARCUS基因编辑技术,均能通过与靶向序列特异性结合的DNA结构域及靶向性核酸内切酶,成功实现精细可控的基因组编辑(
基因编辑技术 | 靶DNA 识别方式 | 识别区域 | 核酸酶 | 识别序列长度 | 操作便 利性 | 载体转运 难度 | 脱靶率 | 成本 | 临床 应用 | 代表企业 |
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ZFN | 蛋白-DNA相互作用 | ZFP | FokⅠ | 9 ~ 18 bp | 低 | 尺寸小,容易 | 低 | 高 | 较少 | Sangamo |
TALEN | 蛋白-DNA相互作用 | TALE蛋白的RVD区域 | FokⅠ | ≥30 bp | 较高 | 尺寸大,困难 | 低 | 高 | 较少 | Cellectis |
CRISPR | DNA-RNA碱基配对、蛋白-DNA相互作用 | gRNA | Cas9 | ≥20 bp | 高 | 尺寸相对较大,中等 | 较高 | 低 | 多 | Precision BioSciences |
ARCUS | 蛋白-DNA相互作用 | I-CreI | I-CreI | 12 ~ 40 bp | 高 | 尺寸小,容易 | 低 | 高 | 少,专有 | CRISPR Therapeutics |
ZFP:锌指蛋白;RVD:重复变异双残基;gRNA:指导RNA
病毒特异性T(virus specific T,VST)细胞在临床上已广泛应用于同种异体造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation,HCT)或实体器官移植(solid organ transplant,SOT)后的抗病毒治疗,至今为止没有任何严重GvHD的报
不同于αβT细胞,γδT细胞能够直接识别非肽类肿瘤抗原(IPP磷酸化代谢物),不依赖于特定的MHC,因而回输患者体内GvHD风险低,其临床安全性已在异体肿瘤的治疗中被多次证
Ⅰ型NKT细胞,或称恒定NKT(invariant NKT,iNKT)类似于γδT细胞,其细胞表面仅表达恒定保守的TCR,识别肿瘤不受MHC限
目前,国内外通用型CAR-T产品布局公司通过上述策略已经可以有效控制GvHD的发生,截至2020年12月,国内外通用型CAR-T未见任何3级以上严重GvHD不良反应报道,临床安全性良好。此外,临床经验数据显示,人体正常可耐受不超过5E4/kg异体T细胞而不引起GvHD,因而通用型细胞治疗企业据此对终产品制剂中异体TCRα阳性细胞比例和数量进行严格质量控制,亦可进一步避免GvHD的发生。
比较B细胞急性淋巴细胞白血病(B cell acute lymphocytic leukemia,B-ALL)患者接受自体CAR-T和通用型CAR-T治疗后的药代动力学数据,诺华公司针对CD19的自体CAR-T细胞产品Kymriah输注患者后,平均体内存续时间可达168
策 略 | 方 法 | 代表企业 | 缺 陷 |
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免疫清除或抑制 | CD52单抗 | Allogene | 给患者带来额外的感染风险 |
免疫逃逸 |
HLA敲除;表达非经典HLA-E; 过表达siglec 7和siglec 9配体 | CRISPR Therapeutics | 由于NK细胞的异质性,采用广泛的策略来抑制所有NK细胞并不容易 |
HLA匹配 | HLA 纯合子供体库 | Takeda | 仅能适用于一部分患者;未分化IPSC的致瘤风险 |
HvGA:宿主抗移植物反应;HLA:人类白细胞抗原;NK:自然杀伤细胞;IPSC:诱导性多能干细胞
由于导致HvGA的直接原因是宿主T细胞及NK细胞等免疫细胞对于供体细胞的清除,通过减少宿主本身的免疫细胞数量可以有效抑制HvGA。首先可以从CAR-T输注前的预处理方案着手,通用型CAR-T细胞比自体CAR-T细胞需要更加强烈的清淋措施,以给予异体CAR-T足够的存活和扩增时间。Cellectis公司通过在清淋方案中添加CD52单抗进一步清除患者自身的T细
另一种改善HvGA的策略是通过基因编辑手段帮助异体CAR-T细胞逃避宿主免疫细胞的识别及清除。供体T细胞表面的HLA-I类分子是宿主T细胞免疫排斥的关键介质,基于所有HLA-I类分子中都含有一个绝对保守的β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2M),因此可以通过基因编辑通用型CAR-T细胞上的β2M,阻断HLA-I类分子的表达,有效降低患者T细胞的免疫排斥作
最后,使用HLA-A/B/DR位点为高频单倍体的纯合子供体生成通用型 CAR-T 产品库,即筛选与大多数人群HLA等位基因相匹配的T细胞来作为制备通用型CAR-T细胞的原材料,也为避免排斥提供了一种额外的可能性。诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,IPSC)兼具无限自我更新以及可分化为多种细胞的优
从CAR-T细胞的细胞组成以及CAR基因递送方式等方面入手,提高CAR-T细胞在体内的杀伤能力和持久性亦是通用型CAR-T的发展趋势之一。研究表明,CAR-T细胞终产品中低分化细胞干细胞样记忆型T细胞(stem cell memory T cells,TSCM)的比例与其体内扩增时间呈正相关,其对实现肿瘤的长期缓解至关重
通用型CAR-T已经成为细胞治疗免疫领域的必然趋势,具有明显的优势,国内外众多企业对其进行了布局,越来越多兼具安全性及有效性的通用型CAR-T产品涌现出来,为更多的肿瘤患者提供了希望。下文将对国内外通用型CAR-T产品的主要临床进展情况进行综述,
公司 | 产品 | 靶点 | GVHD改善策略 | HVGA改善 策略 | 适应证 | 临床试验编号 | 安全性 | 有效性 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Allogene | UCART19 | CD19 | 敲除TCRα(TALEN) | CD52单抗 | 儿童及成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病 |
NCT0280844 | G3/4 GVHD:0%;G3/4 CRS:14%;G3/4 ICANS: 0% | FCA组:CR/CRi:82% |
ALLO-715 | BCMA | 复发/难治性多发性骨髓瘤 |
NCT0409359 | GVHD:0 %;G3/4 CRS:0 %;ICANS: 0% |
ORR:60%; VGPR或更优应答:40% | |||
Celyad | CYAD-101 | NKG2DL | TIM | - | 转移性结直肠癌 |
NCT0369242 | GVHD:0 %;G3/4 CRS:0 %;G3/4 ICANS:0 % | DCR:73%;PR:13%;SD:60%; |
Precision BioSciences | PBCAR0191 | CD19 | 敲除TCRα(ARCUS) | 加强预处理eLD | 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤 |
NCT0366600 | GVHD:0%;G3/4 CRS:0%;G3/4 ICANS: 8% | ORR:75%;CR:50% |
CRISPR Therapeutics | CTX110 | CD19 | 敲除TCRα(CRISPR) | 敲除HLA-I(CRISPR) | 复发/难治性大B细胞淋巴瘤 |
NCT0403543 | GVHD:0 %;G3/4 CRS:0 %;G3/4 ICANS:1例 | DL2及以上:ORR:58%; CR:38% |
Adicet Bio | ADI-001 | CD20 | γδT | 加强预处理eLD | 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤 |
NCT0473547 | GVHD:0 %; G3/4 CRS:0%; ICANS:0% | ORR:75%;CR:50% |
Kuur Therapeutics | KUR-502 | CD19 | iNKT | 敲减MHC-I和II类分子(shRNA) | 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病 |
NCT0377465 | GVHD:0 %;G3/4 CRS:0 %;G3/4 ICANS:0 % | CR:43%;PR:14%;ORR:57%; DCR: 71% |
亘喜生物 | TruUCAR GC027 | CD7 | 敲除TCRα(CRISPR) | 共表达特异性靶向患者自身T细胞和NK细胞的CAR | 复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病 |
ChiCTR190002531 | GVHD:0 %; G3/4 CRS:100%; G3/4 ICANS:0% | CR:100% |
北恒生物 | CTA101 | CD19&CD22 | 敲除TCRα(CRISPR) | CD52单抗 | 复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病 |
NCT0422701 | GVHD:0 %; CRS:100% (G3/4:1例); ICANS:0% | CR/CRi:83% |
TIM:T细胞受体抑制分子;CR:完全缓解;CRi:完全缓解伴随不完全血液恢复;ORR:客观缓解率;VGPR:非常好部分缓解;DCR:疾病控制率;PR:部分缓解;SD:疾病稳定;eLD:加强预处理方案;FCA:氟达拉滨、环磷酰胺以及阿仑单抗;G3/4:3/4级别;DL:剂量水平;CRS:细胞因子释放综合征;ICANS:免疫效应细胞相关神经毒性综合征
2018年ASH年会上,Allogene公司公布了全球第1个针对CD19靶点的通用型CAR-T细胞产品UCART19的Ⅰ期临床试验数
ALLO-715是一种靶向BCMA的通用型CAR-T疗法,是用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的新疗法。UNIVERSAL研究纳入了35例R/R MM患者,结果表明ALLO-715的疗效及其在患者体内的扩增情况与CAR-T细胞的剂量呈正相关
CYAD-101是Celyad公司开发的全球首个非基因编辑的同种异体CAR-T细胞产品。Ⅰ期alloSHRINK临床试
2021年12月,Precision BioSciences公司在ASH年会公布了靶向CD19的现货CAR-T产品PBCAR0191治疗R/R非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)和B-ALL患者的Ⅰ/Ⅱa期临床试验数
2021年10月,CRISPR Therapeutics公司更新了靶向CD19的同种异体CAR-T疗法CTX110用于治疗R/R CD1
2021年12月,Adicet Bio公司公布了同种异体靶向CD20的CAR γδT细胞疗法ADI-001治疗R/R B-NHL患者的Ⅰ期临床试验(GLEAN-1)中期数
KUR-502是Kuur Therapeutics公司首款靶向CD19的通用型CAR-NKT细胞疗法,其Ⅰ期临床试验(ANCHOR)最新数
TruUCAR GC027是亘喜生物公司开发的靶向CD7靶点的通用型CAR-T细胞产品,也是针对R/R T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)的首个进入临床阶段的通用型CAR-T细胞。2020年AACR年会上,亘喜公布了TruUCAR™ GC027的最新临床试验结
CTA101是北恒生物公司开发的靶向CD19及CD22双靶点的通用CAR-T细胞疗法产品,已于2022年3月获得NMPA的临床试验默示许可。2020年ASH年会上北恒生物公司公布了CTA101的安全性及有效性数
综合来看,相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T在细胞制备、质控、临床给药方面简化了细胞治疗的复杂程度,降低了产品成本,但同时也带来了新的挑战,同种异体T细胞可能引起的移植免疫排斥反应始终阻碍着通用型CAR-T的临床应用及发展。本课题组前期研究探索也发现,相比于目前已能够通过基因编辑、终产品质量检测等手段有效控制的GvHD安全风险,患者体内免疫细胞对于异体细胞的快速清除问题才是通用型CAR-T产品开发过程中最大的障碍。然而随着基因编辑技术的不断进步,以及对于免疫细胞认知的不断深入,本文中介绍的一系列具有临床优势的UCAR-T产品也依靠独特的技术平台及开发策略杀出重围,在多项血液瘤甚至实体瘤的临床研究中展现出可喜的临床疗效及安全性,有望开发出新一代更加安全有效的通用型CAR-T产品,造福于更多肿瘤患者。
References
Esfahani K, Roudaia L, Buhlaiga N, et al. A review of cancer immunotherapy: from the past, to the present, to the future[J]. Curr Oncol, 2020, 27(Suppl 2): S87-S97. [百度学术]
Feins S, Kong WM, Williams EF, et al. An introduction to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell immunotherapy for human cancer[J]. Am J Hematol, 2019, 94(S1): S3-S9. [百度学术]
Köhl U, Arsenieva S, Holzinger A, et al. CAR T cells in trials: recent achievements and challenges that remain in the production of modified T cells for clinical applications[J]. Hum Gene Ther, 2018, 29(5): 559-568. [百度学术]
Ruella M, Xu J, Barrett DM, et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell[J]. Nat Med, 2018, 24(10): 1499-1503. [百度学术]
Depil S, Duchateau P, Grupp SA, et al. 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges[J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(3): 185-199. [百度学术]
Qasim W, Zhan H, Samarasinghe S, et al. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells[J]. Sci Transl Med, 2017, 9(374): eaaj2013. [百度学术]
Caldwell KJ, Gottschalk S, Talleur AC. Allogeneic CAR cell therapy-more than a pipe dream[J]. Front Immunol, 2021, 11: 618427. [百度学术]
Hess NJ, Brown ME, Capitini CM. GVHD pathogenesis, prevention and treatment: lessons from humanized mouse transplant models[J]. Front Immunol, 2021, 12: 723544. [百度学术]
Martin PJ, Levine DM, Storer BE, et al. Genome-wide minor histocompatibility matching as related to the risk of graft-versus-host disease[J]. Blood, 2017, 129(6): 791-798. [百度学术]
Abdelhakim H, Abdel-Azim H, Saad A. Role of αβ T cell depletion in prevention of graft versus host disease[J]. Biomedicines, 2017, 5(3): 35. [百度学术]
Wang C, Zhao W. Gene editing technique and its application in host cell transformation[J]. Pharm Biotechnol (药物生物技术), 2021, 28(2): 192-199. [百度学术]
Zhang HX, Zhang Y, Yin H. Genome editing with mRNA encoding ZFN, TALEN, and Cas9[J]. Mol Ther, 2019, 27(4): 735-746. [百度学术]
MacLeod DT, Antony J, Martin AJ, et al. Integration of a CD19 CAR into the TCR alpha chain locus streamLines production of allogeneic gene-edited CAR T cells[J]. Mol Ther, 2017, 25(4): 949-961. [百度学术]
Bailey SR, Maus MV. Gene editing for immune cell therapies[J]. Nat Biotechnol, 2019, 37(12): 1425-1434. [百度学术]
Setten RL, Rossi JJ, Han SP. The Current state and future directions of RNAi-based therapeutics[J]. Nat Rev Drug Discov, 2019, 18(6): 421-446. [百度学术]
Bogdanove AJ, Bohm A, Miller JC, et al. Engineering altered protein-DNA recognition specificity[J]. Nucleic Acids Res, 2018, 46(10): 4845-4871. [百度学术]
He XB, Gu F. Genome-editing: focus on the off-target effects[J]. Chin J Biotechnol (生物工程学报), 2017, 33(10): 1757-1775. [百度学术]
Bao XR, Pan YD, Lee CM, et al. Tools for experimental and computational analyses of off-target editing by programmable nucleases[J]. Nat Protoc, 2021, 16(1): 10-26. [百度学术]
Gilham DE, Michaux A, Breman E, et al. TCR inhibitory molecule as a promising allogeneic NKG2D CAR-t cell approach[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(15_suppl): e15042. [百度学术]
Bajwa G, Arber C. Rapid generation of TCR and CD8αβ transgenic virus specific T cells for immunotherapy of leukemia[J]. Front Immunol, 2022, 13: 830021. [百度学术]
O'Reilly RJ, Prockop S, Hasan AS, et al. Therapeutic advantages provided by banked virus-specific T-cells of defined HLA-restriction[J]. Bone Marrow Transplant, 2019, 54(Suppl 2): 759-764. [百度学术]
Perez C, Gruber I, Arber C. Off-the-shelf allogeneic T cell therapies for cancer: opportunities and challenges using naturally occurring universal donor T cells[J]. Front Immunol, 2020, 11: 583716. [百度学术]
Yazdanifar M, Barbarito G, Bertaina A, et al. γδ T cells: the ideal tool for cancer immunotherapy[J]. Cells, 2020, 9(5): 1305. [百度学术]
Morandi F, Yazdanifar M, Cocco C, et al. Engineering the bridge between innate and adaptive immunity for cancer immunotherapy: focus on γδ T and NK cells[J]. Cells, 2020, 9(8): 1757. [百度学术]
Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, et al. The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers[J]. Nat Med, 2015, 21(8): 938-945. [百度学术]
Terabe M, Berzofsky JA. Tissue-specific roles of NKT cells in tumor immunity[J]. Front Immunol, 2018, 9: 1838. [百度学术]
Fujii SI, Shimizu K. Immune networks and therapeutic targeting of iNKT cells in cancer[J]. Trends Immunol, 2019, 40(11): 984-997. [百度学术]
Heczey A, Courtney AN, Montalbano A, et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis[J]. Nat Med, 2020, 26(11): 1686-1690. [百度学术]
Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia[J]. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448. [百度学术]
Benjamin R, Graham C, Yallop D, et al. Preliminary data on safety, cellular kinetics and anti-leukemic activity of UCART19, an allogeneic anti-CD19 CAR T-cell product, in a pool of adult and pediatric patients with high-risk CD1
Hill JA, Li D, Hay KA, et al. Infectious complications of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy[J]. Blood, 2018, 131(1): 121-130. [百度学术]
Mo FY, Watanabe N, McKenna MK, et al. Engineered off-the-shelf therapeutic T cells resist host immune rejection[J]. Nat Biotechnol, 2021, 39(1): 56-63. [百度学术]
Salas-Mckee J, Kong WM, Gladney WL, et al. CRISPR/Cas9-based genome editing in the era of CAR T cell immunotherapy[J]. Hum Vaccines Immunother, 2019, 15(5): 1126-1132. [百度学术]
Gornalusse GG, Hirata RK, Funk SE, et al. HLA-E-expressing pluripotent stem cells escape allogeneic responses and lysis by NK cells[J]. Nat Biotechnol, 2017, 35(8): 765-772. [百度学术]
Chang LY, Liang SY, Lu SC, et al. Molecular basis and role of siglec-7 ligand expression on chronic lymphocytic leukemia B cells[J]. Front Immunol, 2022, 13: 840388. [百度学术]
Nezhad MS, Abdollahpour-Alitappeh M, Rezaei B, et al. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) provide a potentially unlimited T cell source for CAR-T cell development and off-the-shelf products[J]. Pharm Res, 2021, 38(6): 931-945. [百度学术]
Iriguchi S, Yasui Y, Kawai Y, et al. A clinically applicable and scalable method to regenerate T-cells from iPSCs for off-the-shelf T-cell immunotherapy[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 430. [百度学术]
Chang C, Van Der Stegen S, Mili M, et al. FT819: translation of off-the-shelf TCR-less trac-1XX CAR-T cells in support of first-of-kind phase I clinical trial[J]. Blood, 2019, 134(Supplement_1): 4434. [百度学术]
Arcangeli S, Falcone L, Camisa B, et al. Next-generation manufacturing protocols enriching TSCM CAR T cells can overcome disease-specific T cell defects in cancer patients[J]. Front Immunol, 2020, 11: 1217. [百度学术]
Stock S, Schmitt M, Sellner L. Optimizing manufacturing protocols of chimeric antigen receptor T cells for improved anticancer immunotherapy[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(24): 6223. [百度学术]
Eyquem J, Mansilla-Soto J, Giavridis T, et al. Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection[J]. Nature, 2017, 543(7643): 113-117. [百度学术]
Mailankody S, Matous JV, Liedtke M, et al. Universal: an allogeneic first-in-human study of the anti-bcma ALLO-715 and the anti-CD52 ALLO-647 in relapsed/refractory multiple myeloma[J]. Blood, 2020, 136(Supplement 1): 24-25. [百度学术]
Prenen H, Dekervel J, Hendlisz A, et al. Updated data from alloSHRINK phase I first-in-human study evaluating CYAD-101, an innovative non-gene edited allogeneic CAR-T in mCRC[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(3_suppl): 74. [百度学术]
Shah BD, Jacobson CA, Solomon S, et al. Preliminary safety and efficacy of PBCAR0191, an allogeneic, off-the-shelf CD19-targeting CAR-T product, in relapsed/refractory (r/r) CD19+ NHL[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl): 7516. [百度学术]
CRISPR Therapeutics.CRISPR Therapeutics reports positive results from its phase 1 CARBON trial of CTX110™ in relapsed or refractory CD1
BioAdicet.Adicet Bio announces positive interim clinical data from first-ever allogeneic,off-the-shelf,gamma delta CAR T investigational cell therapy[EB/OL].(2021-12-06)[2022-01-20].https://investor.adicetbio.com/news-releases/news-release-details/adicet-bio-announces-positive-interim-clinical-data-first-ever. [百度学术]
Athenex. Athenex presents interim data from phase 1 ANCHOR study of KUR-502 (allogeneic CD19 CAR-NKT cells) in relapsed or refractory lymphoma and leukemia at the 2022 transplantation & cellular ("Tandem") meetings of ASTCT and CIBMTR[EB/OL]. (2022-04-25)[2022-05-18]. https: //ir.athenex.com/news-releases/news-release-details/athenex-presents-interim-data-phase-1-anchor-study-kur-502. [百度学术]
Wang XX, Li SQ, Gao L, et al. Safety and efficacy results of GC027: the first-in-human, universal CAR-T cell therapy for adult relapsed/refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia (r/r T-ALL)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl): 3013. [百度学术]
Hu YX, Zhou YL, Zhang MM, et al. CRISPR/Cas9-engineered universal CD19/CD22 dual-targeted CAR-T cell therapy for relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(10): 2764-2772. [百度学术]