摘要
为掩盖阿奇霉素(azithromycin,AZI)苦味和个性化调控药物释放速度以减少胃肠道刺激,分别以羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)和尤特奇RS100修饰制备速释型AZI-Amberlit
阿奇霉素(azithromycin,AZI)是新一代大环内酯类广谱抗生素,其临床应用广泛,主要用于治疗呼吸道感染疾病,对小儿肺炎有较好的治疗效
添加甜味剂、薄膜包衣、微囊化、热熔挤出技术等方法可不同程度改善制剂口感,但仍存在一定的局限
由于AZI的苦味和对上消化道(胃和十二指肠)的刺激,口服AZI最常见的副作用是胃肠道不良反应,如痉挛、恶心、腹泻和呕吐。AZI的生物半衰期长,具有很强的抗生素后效应,制成缓释制剂可实现3 d只需给药1次的效果,且相较于速释制剂,缓释制剂产生上述胃肠道副作用更少,患者的顺应性较好。抗生素发挥药效的关键是要迅速达到最小抑菌浓度,在临床上使用时需要首剂量加倍并且不同的疾病用药量均不一样。因此,调控AZI的释放速度以降低突释、快速起效以及后期缓慢释放减少胃肠道副作用具有重要意义。
本研究结合离子交换树脂掩味技术和药物树脂复合物表面修饰方法,分别制备了速释型与缓释型AZI-离子交换树脂复合物,并根据药物溶出与释放特性设计复合物组合,旨在掩盖AZI苦味的同时,通过调控AZI的释放速度以减少药物对胃肠道的潜在刺激,提高患者服药的顺应性。
阿奇霉素(湖州展望药业有限公司);Amberlit
称取柠檬酸65 mg,置于100 mL圆底烧瓶中,加入纯水30 mL溶解,再称取AZI 300 mg溶于柠檬酸水溶液中,最后加入Amberlit
称取柠檬酸82.5 mg,置于100 mL圆底烧瓶中,加入纯水20 mL溶解,再称取AZI 400 mg溶于柠檬酸水溶液中,最后加入Amberlit
将适量AZI-Amberlit
将0.4 g AZI-Amberlit
色谱条件:C18色谱柱,流动相:0.05 mol/L磷酸氢二钾(20%磷酸调至pH 8.2)-甲醇(25∶75),检测波长:210 nm,流速:1 mL/min,柱温:30 ℃,进样量:20 μL。
采用差示扫描量热分析仪对AZI、Amberlit
采用毛细上升

Figure 1 Sketch of capillary rise test apparatus
在毛细管中加入待测样,装载高度为80 mm,用胶水固定在竖直放置的卡纸上,向水槽内倒水至棉花上端。水接触待测样的瞬间开始计时,记录指定时间点毛细上升距离。每组样品平行测试3次。
使用智能味觉分析系统进行苦味分析。将称量的样品置于20%乙醇水溶液100 mL中,搅拌10 min后离心或过滤取上清液80 mL,得样品溶液。用苦味传感器测量,每份样品采集6次,连续测定,采集时间为120 s,清洗时间为30 s,用后3次测定的第120 s数据进行主成分分析(PCA)和欧式距离的计算。每份样品平行测定3次。
按照《中华人民共和国药典:四部》(2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)的规定进行操作。以磷酸盐缓冲液(pH 6.0)(0.4 mol/L NaH2PO4,磷酸调至pH 6.0)900 mL为释放介质,介质温度为(37 ± 0.5)℃,转速为100 r/min,按预定时间取样5 mL,其中AZI-Amberlit
按照“2.2.1”项下规定的方法测定AZI-离子交换树脂复合物的载药量和药物利用率。结果表明,AZI-Amberlit

Figure 2 DSC spectra of (A)azithromycin (AZI), (B)Amberlit

Figure 3 XRD patterns of (A) Amberlit

Figure 4 Plots of capillary rise height vs time for (A) different modified AZI-Amberlit
各组采用的修饰材料不同,其表面状态不同,所以水分子在试样表面受到的分子力不同。复合物表面的疏水性越大即润湿度越小,毛细水分子受到的分子力越大,毛细上升距离越小。根据
对智能味觉分析系统得到的4个传感器的数据用SPSS软件进行降维处理和PC

Figure 5 Two-dimensional principal component analysis (PCA)of (A) AZI, Amberlit
欧式距离(Euclidean metric)是多维度空间中两个点之间的真实距离。在本实验中,可以将欧氏距离视为苦距(distance of bitterness in E-tongue),即在PCA图中各个AZI-Amberlit
Group | Complexes | Distance of bitterness in E-tongue |
---|---|---|
AZI-Amberlit
|
AZI-Amberlit | 2.994 ± 0.199 |
AZI-Amberlit |
3.224 ± 0.19 | |
AZI-Amberlit |
3.768 ± 0.18 | |
AZI-Amberlit |
AZI-Amberlit | 2.418 ± 0.106 |
AZI-Amberlit |
3.066 ± 0.13 |
The result of one-way analysis of variance:
不同材料修饰AZI-Amberlit

Figure 6 Drug release profiles of (A) modified AZI-Amberlit
此外,如
AZI除了具有苦味外,还会引起胃肠道副反应。与速释制剂相比,将AZI制成缓释制剂可以减少服药次数和AZI导致的胃肠道不良反应。同时,抗生素需要在短时间内达到最小抑菌浓度才能发挥药效,这就要求制剂在服下后先迅速释放一定药物发挥疗效。根据辉瑞制药的一次性给药2 g AZI的缓释制剂Zma
根据AZI-Amberlit

Figure 7 Theoretical and actual drug release profiles of combinationsofAZI-Amberlit
AZI的苦味和对上消化道的刺激会引起胃肠道副反应及造成患者顺应性差,因此,采用离子交换原理将药物载于离子交换树脂上,进而阻滞药物直接接触口腔以达到掩味与控释作用。本研究成功制备了两种AZI-离子交换树脂复合物,DSC和XRD结果表明形成药物树脂复合物改变了药物原有的结晶状态。利用修饰材料与AZI-树脂复合物表面的物理吸附作用对复合物进行表面修饰,不同疏水性的修饰物改变了AZI-离子交换树脂复合物的表面特性:HPC黏度较低有利于水的渗透,而尤特奇RS100具有较强的疏水性形成了低渗透膜。不同修饰条件对药物释放与溶出有不同的影响,HPC和尤特奇RS100修饰可分别达到速释与缓释效果,这可能与修饰后表面润湿度不同有关。HPC和尤特奇RS100修饰还增强了AZI树脂复合物的掩味效果,这是因为简单的表面修饰掩盖了可能存在的少量游离药物产生的苦味。
本研究提供了一种组合设计的思想,可以根据特定时间释放特定量药物的要求组合两种复合物,制备释药速度可控的制剂。利用速释离子交换树脂和缓释离子交换树脂以特定比例结合,既可以在短时间内达到有效浓度迅速发挥疗效,又可以在后期达到6 h平稳释药,在避免突释的同时根据不同的治疗需要调整配比以满足个体化给药的需求。综上,AZI离子交换树脂复合物及其组合物制备方法简单,可改善AZI适口性和控制药物释放,能够明显提高患者用药顺应性。然而,AZI在低pH条件下会降解,在后续研究中可以使用肠溶性高分子材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯等来修饰AZI-树脂复合物,以减少AZI在胃液中的释放。另外,AZI离子交换树脂复合物的稳定性与体内药动学有待进一步研究。
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