含1,2-苯并噻嗪结构的杂原子取代薁类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

赵小美; 王新; 汲霞; 张璟; 张华; 胡国强

doi:10.11665/j.issn.1000-5048.2023120503

含1,2-苯并噻嗪结构的杂原子取代薁类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

赵小美¹,
王新^1, ,,
汲霞¹,
张璟¹,
张华¹,
胡国强²

1.
齐鲁医药学院药学院, 淄博 255213
2.
河南大学药物研究所, 开封 475001

基金项目: 齐鲁医药学院科研团队支持计划；山东省卫生健康委员会医疗卫生科技项目（No.202202020715）；山东省高校科研计划项目（J17KB091）

详细信息

通讯作者:
王新: Tel：0533-2829415　E-mail：gggusr-841012@163.com

中图分类号: R914;R965
计量
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出版历程
- 收稿日期: 2023-12-04
- 刊出日期: 2024-10-24

Synthesis and antitumor activity of heteroatom-substituted azulenes derivatives of 1,2-benzothiazine

1.
College of Pharmacy, Qilu Medical University, Zibo 255213
2.
Institute of Pharmacy, Henan University, Kaifeng 475001, China

Funds: This study was supported by the Program for Scientific Research Team of Qilu Medical University; the Medical Health Science and Technology Project of Health Commission of Shandong Province (No.202202020715); and the Scientific Research Projects of Universities in Shandong Province (J17KB091)

摘要

摘要:
以吡罗昔康甲基物为原料，利用生物电子等排和活性拼接等药物设计原理，设计并合成10个结构新颖的目标化合物，其结构经¹H NMR、MS等表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1、白血病细胞L1210和人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性，评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果表明，化合物6f(IC₅₀=4.8±0.5 μmol/L)对胰腺癌细胞Capan-1表现出较好的抑制活性；化合物6b(IC₅₀=2.6±0.3 μmol/L)对白血病细胞L1210表现出较好的抑制活性；化合物6c(IC₅₀=2.1±0.2 μmol/L)对人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。初步的抗肿瘤活性实验结果表明，薁类衍生物的引入，对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。
- 薁类衍生物 /
- 1,2-苯并噻嗪 /
- 合成 /
- 抗肿瘤活性
Abstract:
Using methylated pyrroloxicam as a starting material and following the principles of drug design such as bioisosterism and active site binding, we designed and synthesized ten structurally novel target compounds, whose structures were characterized by ¹H NMR and MS analysis. The in vitro antitumor activity of these title compounds was evaluated by measuring their inhibitory activity against pancreatic cancer cells Capan-1, leukemia cells L1210, and human liver cancer cells SMMC-7721. The results showed that compound 6f (IC₅₀=4.8±0.5 μmol/L) exhibited good inhibitory activity against Capan-1 pancreatic cancer cells, that compound 6b (IC₅₀=2.6±0.3 μmol/L) showed good inhibitory activity against L1210 leukemia cells, and that compound 6c (IC₅₀=2.1±0.2 μmol/L) displayed good inhibitory activity against SMMC-7721 human liver cancer cells. These preliminary results from the antitumor activity experiments suggest that the introduction of benzothiazine derivatives plays a certain role in enhancing the antitumor activity of this class of compounds.
- azulenes derivatives /
- 1,2-benzothiazine /
- synthesis /
- antitumor activity

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1. Synthetic route of the target compounds

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Table 1 Physical properties of compounds 5a – 5j and 6a – 6j

Compd.	Formula	Yield/%	mp/℃	Elemental analysis（%,Calcd.）
Compd.	Formula	Yield/%	mp/℃	C	H	N
5a	C₂₀H₁₉N₅O₄S₂	45	192–193	55.52（55.50）	4.21（4.19）	15.27（15.31）
5b	C₂₀H₁₈FN₅O₄S₂	47	196–198	50.48（50.52）	3.78（3.82）	14.81（14.73）
5c	C₂₀H₁₇BrFN₅O₄S₂	45	203–205	43.35（43.33）	3.05（3.09）	12.65（12.63）
5d	C₂₀H₁₉N₅O₅S₂	42	202–204	50.75（50.73）	4.02（4.04）	14.75（14.79）
5e	C₂₁H₂₁N₅O₄S₂	48	198–200	53.53（53.49）	4.55（4.49）	14.81（14.85）
5f	C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₄S₂	49	210–212	45.65（45.63）	3.32（3.26）	13.34（13.30）
5g	C₁₈H₁₇N₅O₄S₃	52	221–223	46.58（46.64）	3.68（3.70）	15.13（15.11）
5h	C₁₈H₂₂N₆O₄S₂	50	233–235	47.91（47.99）	4.88（4.92）	18.69（18.65）
5i	C₂₃H₂₃N₅O₄S₂	42	228–230	55.48（55.52）	4.68（4.66）	14.03（14.07）
5j	C₂₃H₂₄N₆O₄S₂	41	225–227	53.93（53.89）	4.74（4.72）	16.36（16.40）
6a	C₂₀H₁₇N₅O₃S₂	64	229–231	54.60（54.66）	3.94（3.90）	15.97（15.93）
6b	C₂₀H₁₆FN₅O₃S₂	65	222–224	52.57（52.51）	3.51（3.53）	15.35（15.31）
6c	C₂₀H₁₅BrFN₅O₃S₂	60	224–226	44.86（44.78）	2.86（2.82）	13.12（13.06）
6d	C₂₀H₁₇N₅O₄S₂	61	223–226	52.68（52.74）	3.72（3.76）	15.36（15.38）
6e	C₂₁H₁₉N₅O₃S₂	67	225–227	55.63（55.61）	4.26（4.22）	15.38（15.44）
6f	C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₃S₂	66	240–242	47.19（47.25）	2.99（2.97）	13.80（13.78）
6g	C₁₈H₁₅N₅O₃S₃	73	249–251	48.57（48.53）	3.35（3.39）	15.70（15.72）
6h	C₁₈H₂₀N₆O₃S₂	71	261–263	49.95（49.99）	4.72（4.66）	19.45（19.43）
6i	C₂₃H₂₁N₅O₃S₂	59	258–260	57.64（57.60）	4.39（4.41）	14.62（14.60）
6j	C₂₃H₂₂N₆O₃S₂	59	252–254	55.82（55.86）	4.54（4.48）	16.95（16.99）

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Table 2 Spectral data of compounds 3 – 6i

Compd.	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ	¹³C NMR (100 MHz , DMSO-d₆) δ	MS m/z [M+H]⁺
3	12.96(1H，s，-OH)，7.73-7.95(4H，m，Ph-H)，3.00(3H，s，-NCH₃)	160，156，134，132，129，127，124，110，37	312
4	12.84(1H，s，-OH)，7.69-7.91(4H，m，Ph-H)，5.27(2H，s，-NH₂)，3.11(3H，s，-NCH₃)	167，156，144，134，132，129，127，124，111，38	326
5a	12.88(1H，s，-OH)，7.65-7.89(9H，m，Ph-H)，5.43(2H，s，-NH₂)，3.31(2H，t，-SCH₂)，3.13(3H，s，-NCH₃)，3.05(2H，t，-CH₂-C=O)	200，159，156，144，137，134，133，132，129，127，124，111，42，38，27	458
5b	12.82(1H，s，-OH)，7.45-7.86(8H，m，Ph-H)，5.46(2H，s，-NH₂)，3.35(2H，t，-SCH₂)，3.12(3H，s，-NCH₃)，3.02(2H，t，-CH₂-C=O)	200，162，158，156，143，135，134，133，132，128，127，124，111，41，38，28	476
5c	12.78(1H，s，-OH)，7.36-8.06(7H，m，Ph-H)，5.54(2H，s，-NH₂)，3.29(2H，t，-SCH₂)，3.07(3H，s，-NCH₃)，2.97(2H，t，-CH₂-C=O)	200，161，159，156，144，138，134，133，132，128，127，124，118，110，41，38，28	554
5d	12.77(1H，s，-OH)，10.68(1H，s，Ph-OH)，7.18-7.86(8H，m，Ph-H)，5.48(2H，s，-NH₂)，3.17(2H，t，-SCH₂)，3.09(3H，s，-NCH₃)，2.93(2H，t，-CH₂-C=O)	200，163，159，156，144，135，133，132，129，127，124，122，118，110，41，38，28	474
5e	12.83(1H，s，-OH)，7.21-7.87(8H，m，Ph-H)，5.64(2H，s，-NH₂)，3.22(2H，t，-SCH₂)，3.11(3H，s，-NCH₃)，2.95(2H，t，-CH₂-C=O)，1.51(3H，s，Ph-CH₃)	200，160，156，144，143，135，134，133，132，129，127，124，118，110，42，38，28，21	472
5f	12.84(1H，s，-OH)，7.66-8.26(7H，m，Ph-H)，5.52(2H，s，-NH₂)，3.27(2H，t，-SCH₂)，3.07(3H，s，-NCH₃)，2.98(2H，t，-CH₂-C=O)	200，159，156，144，138，136，134，133，132，130，128，127，110，41，38，28	526
5g	12.80(1H，s，-OH)，7.32-7.86(4H，m，Ph-H)，7.16-7.66(3H，d，thiophene-H)，5.44(2H，s，-NH₂)，3.27(2H，t，-SCH₂)，3.11(3H，s，-NCH₃)，2.98(2H，t，-CH₂-C=O)	192，159，156，144，134，133，132，129，127，124，110，40，37，27	464
5h	12.78(1H，s，-OH)，7.34-7.88(4H，m，Ph-H)，5.50(2H，s，-NH₂)，3.23(2H，t，-SCH₂)，3.10(3H，s，-NCH₃)，2.95(2H，t，-CH₂-C=O)，2.69(4H，t，-CH₂-N-CH₂)，1.33(4H，t，pyrrolidine-CH₂-CH₂)	175，159，156，144，142，135，134，132，129，127，124，110，49，38，32，29，25	451
5i	12.82(1H，s，-OH)，7.34-7.85(7H，m，Ph-H)，5.58(2H，s，-NH₂)，3.19(2H，t，-SCH₂)，3.11(3H，s，-NCH₃)，2.89(2H，t，-CH₂-C=O)，1.35-1.95(6H，m，-CH₂-CH₂-CH₂)	200，159，156，148，144，142，135，134，132，129，127，126，124，110，40，38，33，28，25	498
5j	12.86(1H，s，-OH)，7.26-7.82(8H，m，Ph-H)，5.62(2H，s，-NH₂)，3.32-4.42(6H，m，piperidine-H)，3.29(2H，t，-SCH₂)，3.03(3H，s，-NCH₃)，2.77(2H，t，-CH₂-C=O)，	172，159，156，144，135，134，132，129，127，126，124，111，49，48，38，32，29	513
6a	12.78(1H，s，-OH)，7.65-7.94(9H，m，Ph-H)，3.23(2H，t，-SCH₂)，3.07(3H，s，-NCH₃)，2.75(2H，t，-CH₂-C=N)	165，159，156，144，135，132，129，128，127，124，111，37，33，31	440
6b	12.68(1H，s，-OH)，7.46-7.84(8H，m，Ph-H)，3.31(2H，t，-SCH₂)，3.12(3H，s，-NCH₃)，2.79(2H，t，-CH₂-C=N)	165，160，159，156，144，135，133，132，131，129，127，124，116，111，37，33，31	458
6c	12.74(1H，s，-OH)，7.30-7.96(7H，m，Ph-H)，3.29(2H，t，-SCH₂)，3.03(3H，s，-NCH₃)，2.69(2H，t，-CH₂-C=N)	165，159，156，144，138，136，135，132，128，124，120，118，110，37，33，31	536
6d	12.78(1H，s，-OH)，10.66(1H，s，Ph-OH)，7.12-7.76(8H，m，Ph-H)，3.19(2H，t，-SCH₂)，3.11(3H，s，-NCH₃)，2.73(2H，t，-CH₂-C=N)	165，163，159，156，144，135，132，129，127，124，121，118，110，37，33，31	456
6e	12.73(1H，s，-OH)，7.18-7.87(8H，m，Ph-H)，3.27(2H，t，-SCH₂)，3.07(3H，s，-NCH₃)，2.75(2H，t，-CH₂-C=N)，1.47(3H，s，Ph-CH₃)	165，159，156，144，141，135，132，131，129，127，124，110，42，37，33，31，21	454
6f	12.74(1H，s，-OH)，7.56-8.18(7H，m，Ph-H)，3.19(2H，t，-SCH₂)，3.01(3H，s，-NCH₃)，2.68(2H，t，-CH₂-C=N)	165，159，156，144，138，136，135，134，132，130，129，126，110，37，33，31	508
6g	12.82(1H，s，-OH)，7.44-7.84(4H，m，Ph-H)，7.10-7.62(3H，d，thiophene-H)，3.20(2H，t，-SCH₂)，2.993H，(s，-NCH₃)，2.68(2H，t，-CH₂-C=N)	165，159，156，144，134，132，129，127，126，124，110，37，34，31	446
6h	12.74(1H，s，-OH)，7.44-7.78(4H，m，Ph-H)，3.23(2H，t，-SCH₂)，3.04(3H，s，-NCH₃)，2.75(2H，t，-CH₂-C=N)，2.58(4H，t，-CH₂-N-CH₂)，1.66(4H，t，pyrrolidine-CH₂-CH₂)	159，156，149，144，134，132，129，127，124，110，49，37，31，30，26	433
6i	12.76(1H，s，-OH)，7.44-7.84(7H，m，Ph-H)，3.23(2H，t，-SCH₂)，3.13(3H，s，-NCH₃)，2.63(2H，t，-CH₂-C=N)，1.35-1.87(6H，m，-CH₂-CH₂-CH₂)	165，159，156，149，146，144，135，132，129，127，124，110，37，33，31，25	480
6j	12.82(1H，s，-OH)，7.22-7.78(8H，m，Ph-H)，3.36-4.44(6H，m，piperidine-H)，3.25(2H，t，-SCH₂)，3.07(3H，s，-NCH₃)，2.73(2H，t，-CH₂-C=N)，	159，156，144，140，135，134，132，130，129，126，123，111，45，37，32，27，22	495

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Table 3 Anti-cell proliferative activity of the tested compounds against Capan-1, SMMC-7721 and L1210 tumor cells（$\bar{x}\pm s $, n=3）

Compd.	IC₅₀/（μmol/L）
Compd.	Capan-1	SMMC-7721	L1210
6a	15.7±1.4	18.2±1.7	14.6±1.5
6b	9.8±1.0	8.6±0.9	2.6±0.3
6c	9.6±1.0*	2.1±0.2*	8.7±0.8*
6d	10.8±1.1*	11.6±1.2	10.2±1.0*
6e	14.6±1.5	15.3±1.5	16.2±1.6
6f	4.8±0.5*	8.7±0.7*	9.4±0.9*
6g	11.4±1.2	14.1±1.4	15.8±1.6
6h	11.8±1.2	13.6±1.4*	13.8±1.4
6i	11.7±1.2	10.7±1.2*	9.2±0.9*
6j	12.8±1.3	11.6±1.2	13.6±1.4
Doxorubicin	3.5±0.6	2.7±0.2	1.4±0.2
1	>100	>100	>100
2	80.2±8.1	78.5±7.3	77.4±7.3
3	65.5±6.6	71.7±7.2	73.6±7.5
4	64.6±6.5	70.3±7.0	72.5±7.2
5a	15.2±1.4	17.2±1.7	15.6±1.6
5b	10.2±1.0	9.2±0.9	2.4±0.3
5c	9.8±1.0*	6.2±0.6*	6.7±0.8*
5d	10.6±1.1*	10.8±1.2	9.8±1.0*
5e	15.6±1.5	15.1±1.5	15.4±1.5
5f	7.6±0.7*	8.2±0.7*	8.8±0.9*
5g	12.2±1.2	14.3±1.4	14.2±1.4
5h	12.6±1.2	11.2±1.1*	13.6±1.4
5i	12.7±1.3	11.6±1.2*	8.6±0.9*
5j	11.8±1.2	13.6±1.4	15.2±1.5
*P<0.05 vs doxorubicin

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参考文献(12)

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含1,2-苯并噻嗪结构的杂原子取代薁类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

通讯作者: 王新: Tel：0533-2829415 E-mail：gggusr-841012@163.com

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Synthesis and antitumor activity of heteroatom-substituted azulenes derivatives of 1,2-benzothiazine

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