• 中国中文核心期刊
  • 中国科学引文数据库核心期刊
  • 中国科技核心期刊
  • 中国高校百佳科技期刊
高级检索

HFR方程初始波函数的挑选

HFR方程初始波函数的挑选[J]. 中国药科大学学报, 1992, (4): 193-195.
引用本文: HFR方程初始波函数的挑选[J]. 中国药科大学学报, 1992, (4): 193-195.
The Choice of an Initial Guess Wave Function of HFR Eq.[J]. Journal of China Pharmaceutical University, 1992, (4): 193-195.
Citation: The Choice of an Initial Guess Wave Function of HFR Eq.[J]. Journal of China Pharmaceutical University, 1992, (4): 193-195.

HFR方程初始波函数的挑选

The Choice of an Initial Guess Wave Function of HFR Eq.

  • 摘要: 找出一个好的初始波函数对DSCF更显得重要。对闭壳层提出一个方程SB—SCE=0。若基i,j属于不同原子,(SB)_(ij),=S_(ij);若基i,j属于同一原子,(SB)_(ij)=0。S_(ij)为重迭矩阵元。该方程的前OCC个最大本征值对应于占有轨道。由此构出初始波函数。以STO-nG为基,计算了22个分子,采用自然迭代均能快速收敛。
  • 甘露醇是一种天然的六元糖醇,由于其具有热值低、引吸湿低、稳定性高等特性,在化工、食品、医药等领域得到了广泛的应用[12]。在医药领域,甘露醇作为一种药用辅料,主要用于固体制剂作为填充剂,也可用于冻干制剂或者作为干粉吸入剂的药物载体[35]。甘露醇具有不同晶体结构的晶型(α,β和δ)和共晶[1,67],当甘露醇用作冻干成型剂时,需要控制结晶过程的晶型以维持活性成分的功能(如冻干过程产生的甘露醇半水合物倾向于脱水形成无水甘露醇,释放的水会影响药物稳定性,应尽量避免产生半水合物)[89],当甘露醇用作固体制剂的填充剂时,其晶体结构的变化会影响药物的制剂性能,如可成片性和溶出速率[1011]。以可成片性为例,δ晶型甘露醇在湿法制粒过程中会发生晶型转变,带来比表面积的增大和片剂性能的提高[12]。此外,甘露醇与氯化钙、溴化钙形成共晶可显著提高甘露醇的可成片性[7]。尽管对甘露醇晶体学的研究已经取得了不错的进展,但还存在一些问题尚未解决,如多晶型之间发生晶型转变的机制尚不明确、晶型转变过程发生的变化如何影响制剂的性质仍需深入研究,以及如何对晶体结构进行改造以实现更好的制剂性能需要进一步探索。

    本文系统性地总结了甘露醇多晶型和共晶的理化性质和制备方法,重点综述了多晶型之间的转变过程、监测方法以及多晶型转变对制剂的影响。通过总结这一领域的最新进展,以期为后续甘露醇的晶体学研究和在药物制剂中的应用提供更深入的见解和创新思路。

    甘露醇是一种典型的小分子多羟基化合物,目前已经发现了3种无水多晶型(α, β, δ)。α和β晶型均为P212121空间群,δ晶型为P21空间群,晶体结构的差异导致不同的分子间和分子内的相互作用,这通常会引起物理化学性质的不同,如熔点、稳定性、溶解度等[10]

    Burger等[13]研究了甘露醇不同晶型的热力学,包括熔点、熔化焓、熔化熵等,通过热力学参数的测定和计算,3种晶型在常温常压下的热力学稳定性排序从大到小分别为β>α>δ。此外,Yu等[14]检测了不同甘露醇晶型和赤藓糖醇的共熔融吸热行为,得到3种晶型的热力学稳定性顺序与Burger的研究一致[13]

    多晶型的溶解度也与晶体结构密切相关。Cornel等[15]采用重量法测定了3种晶型甘露醇在水中随温度变化的溶解度,在相同的温度下,溶解度从大到小顺序分别为δ>α>β。Su等[16]采用高效液相色谱法测定了3种晶型甘露醇在二元溶剂混合物(甲醇-水、乙醇-水)中的溶解度,结果表明,相同条件下3种晶型的溶解度从大到小顺序为δ>α>β,与热力学稳定性顺序一致。

    与α和β晶型相比,δ晶型甘露醇表现出更优异的可成片性,这可能是因为其具有较低的弹性恢复率和模壁摩擦力[17],δ晶型甘露醇在压片过程中优异的可成片性在Wagner等[18]的研究中也得到了验证。

    共晶是指两种或两种以上的分子通过非共价键以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体,其能够在不改变化合物结构的前提下改善化合物的性质,如溶解度、稳定性、生物利用度等[19]。针对β甘露醇可压片性差、制成的片剂强度不足的问题[20],本课题组Cheng等[7]通过对甘露醇晶体结构改造得到了具有金属有机框架(MOF)结构的甘露醇-氯化钙共晶。与甘露醇晶体相比,甘露醇-氯化钙共晶具有更低的熔点(β甘露醇:166.5 °C;共晶:150 °C)、更高的真密度[β甘露醇:(1.5004 ± 0.0006) g/cm3;共晶:(1.6843 ± 0.0006) g/cm3]和更高的吸湿性(甘露醇在研究湿度范围内几乎不吸湿,共晶临界相对湿度为78.5% )。此外,压片实验证明了共晶具有更好的可成片性和降低的模内弹性恢复,并可改善可压缩性差药物(氯诺昔康和黄芩素)的压片性能。除甘露醇-氯化钙共晶外,本课题组Zhang等[21]还成功制备了甘露醇-溴化钙共晶,与甘露醇晶体相比,甘露醇-溴化钙共晶的形成同样提高了甘露醇的可成片性,有望成为替代β甘露醇的更好的填充剂。进一步地,本课题组Peng等[22]提出一种简单有效的“诱导脱水策略”制备了具有晶体缺陷的甘露醇-氯化钙共晶,缺陷结构增加了可塑性,降低了脆性,提高了可压缩性,符合直压赋形剂的标准。

    β晶型甘露醇为室温下热力学最稳定晶型,市场上销售的大多数甘露醇都是β晶型甘露醇,其可通过重结晶的方法很容易获得[2324],此外还可通过喷雾干燥法、冷冻干燥法等制备β晶型甘露醇[2526]

    α晶型甘露醇的制备方法主要有降温结晶法、喷雾干燥法和熔融冷却法等。将甘露醇溶于70%乙醇中缓慢冷却结晶可以得到α晶型甘露醇[13],并具有较好的重复性[16,27],但需要精确控制结晶参数,否则容易得到晶型混合物[28]。Abdullahi等[25]研究了喷雾干燥过程中甘露醇溶液单个液滴的干燥动力学,结果发现在低浓度下可以得到α晶型甘露醇。除此之外,还可以通过熔融结晶法制备α晶型甘露醇[29],但长时间的加热可能会造成甘露醇的降解[30]

    与另外两种晶型相比,甘露醇的δ晶型制备比较困难,主要包括溶液结晶法,冷冻干燥法和喷雾干燥法等。研究人员发现冷冻干燥法可以得到重现性高的δ晶型甘露醇[6,8,31]。之后,反溶剂结晶法被用来制备δ晶型甘露醇,但需要将获得的晶体立即过滤和干燥,以防止晶型转变[13,16]。在最近的研究中,在结晶体系中加入添加剂被证明是制备δ晶型甘露醇的有效方法[2425,3132]

    甘露醇共晶可采用溶剂挥发法结晶、反溶剂结晶和混悬液结晶法的方法制备。Gao等[33]将甘露醇和氯化钙溶于水或含水的有机溶剂,挥发结晶得到甘露醇-氯化钙共晶。Cheng等[7]将甘露醇和氯化钙(物质的量比1∶1)溶于水,然后加入过量的乙醇沉淀制备甘露醇-氯化钙共晶。Gao等[34]进一步优化了其制备方法,将甘露醇及氯化钙加入乙醇和水的混合溶剂中匀速搅拌得到混悬液,减压抽滤,得到甘露醇-氯化钙共晶,该方法具有产率高、工艺简单、通用性强、过程易控制且有机溶剂用量少等优点,可实现工业化生产。

    熔点、焓、熵和自由能以及密度等各种参数已被用于理解多晶型之间的热力学关系,其具体目标是将它们的转变确定为单向型或互变型[3536]。Burger等[13]通过能量/温度图展示了甘露醇3种晶型之间的热力学关系,根据转变热规则,δ晶型到β晶型转变为吸热过程,二者之间为互变多晶型;根据密度规则,δ晶型的密度比α晶型大2.1%左右,二者为互变多晶型;根据熔化热规则和密度规则,β晶型的熔化焓略高于α晶型,β晶型的密度比α晶型高约1.5%,表明α晶型和β晶型之间存在单向关系。在Bruni等[37]的研究中,根据熔化热规则,α晶型和β晶型之间为单向关系,δ晶型和α晶型之间存在互变关系,这与Burger等[13]的研究一致,但是在该研究中并未看到δ晶型和β晶型之间的转换,这两种晶型之间的关系还不能确定。

    上述研究由于α和β晶型的熔点(166.0 °C和166.5 °C)非常接近,这使得熔融数据的推断不太可靠,δ晶型的不一致熔化(熔点约为155 °C)也使得难以测量其熔化温度和热。基于这一情况,Yu等[14]在2005年又开发了新的方法,通过测量不同甘露醇晶型和赤藓糖醇的共熔融吸热行为,计算出了更宽温度范围内甘露醇各晶型吉布斯自由能的差别,得出结论α和β之间的关系是单向的,δ和β之间的关系以及δ和α之间的关系可能是互变的。最近Dierks等[38]通过固态密度泛函理论模拟和太赫兹光谱实验来评估甘露醇不同晶型的热力学关系,确定了β晶型和δ晶型、α晶型和δ晶型之间存在互变关系,α晶型和β晶型之间是单向关系。总的来说,目前研究人员对甘露醇多晶型转变关系的认识基本保持一致[39]

    Burger等[13]通过差示扫描量热法(DSC)对δ和β的混合物(质量比为3∶1)进行加热,结果发现δ晶型甘露醇在130 ℃时转变为β晶型。而在Bruni等[37]的研究中,通过变温粉末X射线衍射法(PXRD)研究了制备的重结晶样品(以δ晶型为主,含有少量的α晶型)的热转变行为,结果发现该样品在125 °C以下基本保持不变,135 °C时出现了α晶型甘露醇的特征衍射峰(2θ 13.7º, 17.2º, 19.8º, 21.3º, 28.5º),148 °C接近吸热峰的最高温度时,完全变成了α晶型的PXRD图谱。这两项研究的差异可能在于Burger的研究中δ晶型样品中存在β晶型[13],而Bruni等[37]的研究中δ晶型样品中存在α晶型杂质,从而导致了δ晶型甘露醇在加热条件下向不同方向转变。现有研究中,对于δ晶型甘露醇在加热过程中发生的转变方向尚未有明确的定论,这可能是因为缺乏一种有效的制备纯δ晶型甘露醇的方法,导致制备的样品中存在其他晶型杂质或添加剂的干扰[36,40],因此更高晶体纯度的δ晶型甘露醇制备方法还需要进一步探索,以确认其热转变的转晶方向。

    Yoshinari等[41]研究了水分对甘露醇多晶型转变的影响并探究了多晶型转变的机制,结果发现水和乙醇可以诱导δ晶型向β晶型转变,而在丙酮中则不发生转变,说明这种晶型转变具有溶剂依赖性,含有羟基的溶剂能够充当分子松弛剂,改变固态甘露醇的氢键网络,进而促进晶型转变。

    Descamps等[42]发现甘露醇β晶型和δ晶型在经历3个小时的研磨后会向α晶型转变,但在随后的室温储存过程中,又会向β晶型转变。这可能是因为研磨过程通常导致无定形相的生成,在研磨过程中产生的甘露醇无定形相又被快速再结晶所抵消,导致亚稳态α晶型甘露醇的产生。Martinetto等[43]采用同步加速器X射线粉末衍射研究了β甘露醇在研磨时的固态转化,确认了从β到α的晶型转换,并且发现在转变的过程中几乎没有微观结构演变,也无中间无定形相的生成,转变的动力学特征为S形。

    综合来看,甘露醇多晶型转变与多种因素有关,包括温度、水分、机械力等(图1),在制剂或储存的过程中需要多关注这些因素,以防止晶型转变带来的不利影响。

    图  1  甘露醇多晶体的转化途径和监测方法

    甘露醇在制剂过程中可能会发生多晶型之间的转变,进而影响制剂的质量。因此,监测甘露醇的晶型转变过程非常重要。目前,常用于表征甘露醇的晶型转变的方法主要有离线分析和在线监测两种方法(图1)。

    离线分析技术又可以分为4种,分别是基于热量、显微技术、晶体学和光谱学的技术,如DSC、PXRD、傅里叶红外光谱法(FTIR)和拉曼光谱法(Raman)等[6]。如Burger等[13]通过DSC研究了δ晶型甘露醇的热行为,发现δ晶型在加热过程中会转变成为β晶型。需要注意的是,由于α和β晶型甘露醇的熔点非常相似,因此在单独使用DSC对δ晶型进行热分析时很难区分其转变方向,需要结合其他手段进行分析[44]。Valentin等[45]通过DSC和PXRD研究了喷雾干燥制备得到的甘露醇颗粒的晶型,结果发现喷雾干燥溶液中聚苯乙烯微珠的存在有利于α晶型的生成。Su等[16]在测量不同晶型的溶解度时,通过PXRD的方法测定了溶解平衡前后的固体晶型,证明了测量前后未发生晶型转变,所测溶解度具有准确性。

    虽然离线技术手段多样且使用广泛,但这些离线技术的一个共同特点是进行最终测量之前必须对样品进行操作,如取样、干燥、研磨等,这种操作可能使样品在测试时状态与初始状态存在较大区别,从而不能如实地反映物质在晶型转变过程中的变化,尤其是晶型转变过程发生特别快时[35]

    在多晶型和转变的研究中已经报道了几种在线方法,例如原位拉曼光谱(Raman)、聚焦光束反射率测量(FBRM)、粒子视觉测量(PVM)和衰减全反射-傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)等[4546]。这些原位设备的应用和它们的组合可以提供晶型转变过程的细节。

    O’Sullivan等[47]使用FBRM联合原位ATR-FTIR监测了δ晶型甘露醇在水溶液中向β晶型甘露醇转变的过程,揭示了在该转变过程中δ晶型先发生溶解,随后β晶型成核和生长,最终δ晶型最终完全转变为β晶型。后来,Cornel等[15]使用原位Raman监测甘露醇3种晶型的转变过程,得到了不一样的结论。他们发现在溶剂介导的晶型转变过程中,α晶型(原文中命名为β晶型)可以直接转变为稳定的β晶型(原文中命名为γ晶型),δ晶型(原文中命名为α晶型)先转变为α晶型,然后再快速转变为β晶型。Su等[48]联用Raman、FBRM和PVM详细研究了α晶型向β晶型转变过程中,温度、溶剂和底物质量等重要工艺参数对转变时间的影响,促进了对该转化过程机制的工艺理解的显著增加。在线监测手段的使用,可以简单轻松实现对多晶型转变过程的实时监测,为了解多晶型转变过程和转变机制提供了更清晰的视角。

    由于两种不同的多晶型在物理性质上存在差异,在开发新的医药产品时,需要彻底了解制剂过程甘露醇多晶型转变对制剂性能带来的影响。

    Yoshinari等[41,49]用5%、10%、15%和25%的纯水对β和δ晶型甘露醇进行制粒,结果发现δ晶型在湿法造粒过程中向β晶型转变,并且形貌发生变化,形成了由细丝状初级晶体组成的团聚体,其比表面积从0.4 m2/g增加到2.3 m2/g,使表面积增加了近6倍。这种独特的结构使片剂弹性变形减小和颗粒结合位点增加,进而带来了片剂性能的提高,具有比其他甘露醇样品高1.5倍的抗张强度。此外,Vanhoorne等[12]的研究进一步表明δ晶型甘露醇颗粒在连续双螺杆湿法造粒过程转变成β晶型,产生了独特的颗粒形态,具有更高的比表面积和更强的塑性变形性,这种变化可以有效改善对乙酰氨基酚压缩性能不佳的缺点。Megarry等[50]研究了甘露醇200SD(α和β晶型混合物)在双螺杆湿法制粒过程中的行为,结果发现200SD发生从α和β混合物到主要为β晶型的多晶型转变,同时伴随着形态的变化(球形颗粒向针状变化),产生更多具有更高比表面积的多孔颗粒,这导致流动性较差,但片剂抗张强度更高。

    Li等[51]以可压性差的布洛芬为模型药,分别使用δ晶型和β晶型甘露醇进行湿法制粒,结果发现δ晶型向β晶型转变,引起片剂崩解减缓(含δ晶型甘露醇片剂和β晶型甘露醇片剂的崩解时限分别为9.2 min和37.5 min)和溶出率的增加(60 min时累积溶出率分别为98.1%和77.7%)。Zajc等[52]以甘露醇为载体,采用热熔法制备了硝苯地平的固体分散体,结果发现热熔过程中β晶型转变成热力学稳定性较差的α晶型,其更高的溶解度有助于提高固体分散体的溶解速率。Lenschow等[53]发现球磨缬沙坦会使其转变为完全无定形,并导致其溶解速率降低。随后使用甘露醇作为亲水载体来制备含有缬沙坦的固体分散体,结果发现在剧烈的研磨条件下(560 r/min,4 h)甘露醇从β晶型转化为α晶型,缬沙坦在发生这种转变的处方中表现出了最佳的溶出性能,这可能归因于α晶型甘露醇比β晶型甘露醇具有更高的表面能(α甘露醇:74.9 mJ/m2,β甘露醇:40.0 mJ/m2[54],导致了更好的润湿性[55],进而增加了缬沙坦的溶出速率。

    甘露醇是一种常见的多晶型辅料,晶型转变过程会带来制剂性能的改变(如改善可成片性,提高药物溶出等),其晶体学研究值得关注。首先,由于晶体结构和分子间相互作用的差异,甘露醇不同晶型的理化性质存在差异,这种差异在制剂中具有不同的应用,δ晶型甘露醇因其卓越的可压性能成为改善压缩性差的药物成形性的优选晶型,但水分容易诱导其发生晶型转变,储存过程的稳定性需要特别关注。其次,现有研究表明甘露醇多晶型转变可以改变制剂的性能,然而多晶型转变发生条件及机制尚未完全明确,如δ晶型在加热过程中发生的转变方向存在争议,一方面因为现有制备方法无法得到纯净的δ晶型甘露醇,导致其在受热过程中会受到其他晶型的影响;另一方面,晶型转变过程比较复杂,尤其是当该过程发生特别快速时,现有研究手段可能无法捕捉发生的微小变化。在未来的研究中,应该继续探索δ晶型甘露醇的结晶工艺以实现晶型控制,进一步地深入理解晶型调控及多晶型转变的机制,为其他多晶型辅料的研究提供更多思路。此外,研究表明,基于MOF的共结晶方法是改善甘露醇机械性能有前途且有价值的方法,为了开发出更多的新型MOF共晶辅料,共晶的形成机制及配体筛选是需要继续探索的重点。

计量
  • 文章访问数:  838
  • HTML全文浏览量:  0
  • PDF下载量:  629
  • 被引次数: 0
出版历程
  • 刊出日期:  1992-08-24

目录

/

返回文章
返回
x 关闭 永久关闭