银杏（Ginkgo biloba L.）为银杏科银杏属植物，在我国种植广泛，其根、叶、果实均可入药，被称为“全身都是宝的活化石”，具有极高的药用价值。元朝的《日用百草》最早记载银杏可用于润肺，平喘，止咳，至今已有600多年的药用历史。根据中医学理论，银杏叶味甘、苦、涩、性平，具有活血养心、敛肺涩肠的功效；种仁味甘、微苦、涩、性温，具有润肺、平喘、止咳、利尿、杀虫等功效；外种皮味甘、性温，有益气补虚的作用^[1]。在20世纪60年代，德国Schwabe医生发现银杏叶可以改善动物的脑功能和循环系统，进而开启了研究者对银杏叶药理和临床应用的大量研究。现代药理学研究也表明，银杏叶具有抗氧化^[2]、调节血脂^[3]、拮抗血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）^[4]、神经保护^[5]、改善学习记忆^[6]、提高免疫力^[7]、抗衰老^[8]、抗肿瘤^[9]等多种功效。目前，银杏叶提取物已被分离鉴定出160多种化学成分，其中黄酮类和内酯类成分是银杏叶的主要活性成分，被认为在改善认知功能方面效果最好。银杏黄酮的主要成分包括槲皮素、异鼠李素、山柰酚等；而银杏内酯类成分主要由倍半萜内酯（如白果内酯）和二萜内酯（如银杏内酯A、B、C、J、K）组成^[10]。

银杏二萜内酯葡胺注射液是基于银杏二萜内酯A、B、K研发的中药五类新药，其主要成分为银杏内酯A（含量32%~36%）、银杏内酯B（55%~60%）和银杏内酯K（2.2%~3.6%），辅料为葡甲胺、柠檬酸、氯化钠。研究表明，DGMI 具有抗氧化应激、抑制血小板聚集、抗炎等药理作用，临床上用于卒中中经络（轻中度脑梗死）恢复期痰瘀阻络症。现对 DGMI 的临床应用研究、药理作用及其他相关研究概述如下。

1.   药理作用

1.1   神经保护作用

大量研究表明 DGMI 可以通过多种途径发挥神经保护作用，进而改善患者的神经功能。Zhong等^[11]采用大鼠大脑中动脉阻塞模型，72 h后测定脑梗死面积、脑组织含水量以及氧化应激和白介素-1β（interleukin, IL-1β）水平，发现 DGMI 对缺血性脑卒中急性期损伤具有保护作用，其作用机制与抑制炎症、抗氧化应激有关。Wu ^[12]研究了不同剂量的 DGMI 对神经元凋亡、梗死体积的影响，结果表明 DGMI 可以通过减少神经细胞凋亡、抗炎、抗氧化应激而对大鼠脑缺血再灌注损伤产生保护作用。从作用机制上来看，上述作用可能是通过降低细胞内钙离子水平，减少calpain、caspase-12蛋白表达^[13]；提高脑组织突触后密度（postsynaptic density, PSD）蛋白、突触素、缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子蛋白表达量^[14]以及调控 PI3K/AKt/Mtor^[15]、Akt/Nrf2、Akt/CREB^[16]信号通路实现的。神经递质失衡被认为是脑缺血损伤的重要机制之一。有研究表明DGMI 可以调节大鼠脑内兴奋性和抑制性氨基酸水平，维持神经递质平衡，进而降低一系列脑损伤级联反应，改善脑损伤^{[5, 17]}。此外，血脑屏障受损会导致通透性增加，继而导致脑损伤。当血脑屏障受损时，磷酸肌酸酶脑型同工酶（creatine kinaes BB isozyme, CK-BB）渗出，血清中 CK-BB 含量增加，Chen 等^[18]发现 DGMI 可显著降低脑梗死大鼠血液中 CK-BB 含量。最近的研究还表明 DGMI 可以通过 PAF-PAFR 通路拮抗星形胶质细胞介导的脱髓鞘，进而发挥神经保护作用^[19]。综上，DGMI 的神经保护作用可能是通过抗氧化应激、维持神经递质平衡以及修复血脑屏障等途径实现的。

1.2   心肌保护作用

DGMI 具有心肌保护作用。Li 等^[20]以心肌缺血再灌注性心律失常大鼠为研究对象，发现 DGMI 可以通过提高 ATP 酶活性、降低心肌组织钙离子浓度、抗氧化应激等途径，对心肌细胞产生保护作用。此外，有研究发现 DGMI 可以降低心脏梗死面积，改善心脏组织病变，改善血液流变学而对大鼠离体心脏产生保护作用^[21]。对其作用机制进一步探究，发现 DGMI 能够调节凋亡相关基因，如上调 Bcl-2、下调 Bax和激活型 Caspase-3，进而抑制心肌细胞凋亡，从而发挥心肌保护作用^[22]。

1.3   改善学习记忆功能

DGMI在临床上被发现可以改善卒中后轻度认知障碍，改善学习记忆功能^[23]。Huo 等^[6]对脑缺血模型大鼠进行水迷宫实验和跳台实验，发现 DGMI 可使大鼠跳台次数增加、跳台潜伏期和逃避潜伏期缩短，且神经元病变改善，表明 DGMI 可有效改善脑缺血大鼠的学习记忆功能。有研究对其作用机制进行探究，发现 DGMI 可降低海马中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的磷酸化水平，降低细胞活化标志物 CD11b和 GFAP 的表达，推测 DGMI 改善小鼠学习记忆的作用可能是通过减轻神经炎症、抑制小胶质和星形胶质细胞活化、抑制核转录因子激活实现的^[24]。此外，有研究者认为 DGMI 可能通过上调兴奋性突触后场电位，增加 PSD-95、酪氨酸激酶受体B和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达水平等方式改善学习记忆功能^[25−26]。

1.4   其他药理作用

最近的研究表明 DGMI 对肺纤维化和视网膜神经节细胞凋亡具有拮抗作用。Li 等^[27]使用百草枯诱导大鼠肺损伤和肺纤维化模型，结果发现 DGMI 可以逆转肺组织损伤导致的丙二醛升高和超氧化物歧化酶降低，能够减轻炎症反应，其机制可能与DGMI激活 Akt-Nrf-2 信号通路有关。对于大鼠视神经挤压损伤，DGMI 可以降低闪光视诱发电位的传导时间，改善视神经损伤的组织学特征，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路在其中发挥了重要作用^[28]。

2.   临床应用

2.1   脑梗死

DGMI 被开发用于活血通络，近年来，越来越多的临床研究证明了其在脑梗死治疗中安全有效。一项纳入1129例患者的 Meta 分析^[29]显示，DGMI 可显著提高脑梗死治疗有效率,改善神经功能缺损；对于脑梗死恢复期，DGMI在有效率及改善神经功能方面显著优于舒血宁，且未发生明显不良反应。与银杏叶提取物金纳多注射液相比，DGMI对患者的神经功能恢复更有效，且患者预后更好^[30]。大量临床研究发现，DGMI 在与其他药物联用时，展现了优于单药治疗的效果。与溶栓治疗（如阿替普酶等重组组织型纤溶酶原激活剂^[31−34]或阿司匹林^[35]）联合使用，DGMI 可使患者治疗有效率显著提高。丁苯酞是临床上治疗脑梗死的常用药物之一，DGMI 与丁苯酞软胶囊^[36]或注射液^[37]联用，均能显著改善患者神经功能，提高临床疗效。除此之外，DGMI 与依达拉奉两药合用^[38−40]或DGMI 与丁苯酞和依达拉奉三者合用^[41]，对脑梗死的治疗也显示出确切的疗效。Zhao 等^[42]使用网络药理学方法探讨了 DGMI 治疗脑梗死的作用机制，发现 DGMI 可能通过代谢途径、紧密连接、内质网蛋白质加工等信号通路影响热休克蛋白、组蛋白脱乙酰酶等功能，进而影响脑梗死的病理生理过程。总之，DGMI 可以通过多靶点、多途径对脑梗死产生保护作用。

2.2   糖尿病并发症

糖尿病常见的慢性并发症包括糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）和糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）等，临床研究表明 DGMI 在治疗这些并发症方面有显著的疗效。Li 等^[43]对81例 DPN 患者使用降糖药联合 DGMI 治疗，并以丹参川芎嗪作为对照，结果显示 DGMI 可以显著改善患者的临床症状，效果优于对照组。此外，在甲钴胺^[44]或烟酸注射液^[45]治疗的基础上加用 DGMI，可以显著提高 DPN 患者的神经传导速度，治疗效果更佳。Li^[46]对40例 DN患者使用 DGMI 联合水蛭胶囊治疗，并以常规西医治疗作为对照，治疗4周后发现两者合用具有更好的疗效，且未出现严重不良反应。

2.3   多发性颅内动脉狭窄

颅内动脉狭窄是我国缺血性卒中的重要病因之一。在脑梗死合并多发性颅内动脉狭窄治疗方面，DGMI疗效显著优于舒血宁^[47]。另外，DGMI在提高一氧化氮（nitric oxide, NO）水平、降低血清内皮素（endothelin, ET）水平方面优于舒血宁，可通过调节NO和ET-1比例，改善血管内皮功能来延缓疾病进展^[48]。 DGMI 在与奥扎格雷联用时，也可显著提高多发性颅内动脉狭窄疗效，两者合用可以促进新生血管再生、建立旁侧支血管循环，同时改善血管内皮功能，进而改善患者预后^[49]。

2.4   其他疾病

对于脑梗死合并症，也有大量文献证实了 DGMI 的治疗效果。DGMI 与氯吡格雷或盐酸氟西汀联用可显著提高冠心病合并脑梗死^[50]或脑卒中后抑郁^[51]患者的治疗总有效率，改善临床症状。在治疗卒中轻度认知障碍方面，DGMI 联合依达拉奉右莰醇可以进一步改善老年患者的认知功能障碍和神经功能缺损，可以减轻认知障碍程度，阻止认知障碍的进展^[23]。对脑梗死伴不稳定性心绞痛，DGMI 可降低血脂，改善心功能和神经功能^[52]。对于脑卒中，DGMI 联合传统抗血小板药物可以通过减轻炎症和抑制血栓形成提高治疗效果，改善患者预后^[53]。除此之外， DGMI可以改善下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）患者的凝血功能^[54−55]，具有降低动脉粥样硬化斑块新生血管的生长等作用。最后，DGMI 和丹参合用可有效降低高血脂水平^[56]。

3.   其　他

除了临床应用和药理机制研究，DGMI 被多方面评估。Wu 等^[57]发现高效液相色谱-蒸发光散射检验法可以简便准确地测定辅料甘露醇和葡甲胺的含量及有效成分银杏内酯A、B、K的含量^[58]。Chen 等^[59]建立了¹H NMR（核磁共振光谱）测定原料药的方法，指纹图谱研究测定准确快捷，为 DGMI 的质量评价提供了新思路。对于人尿液中代谢产物的测定，Geng 等^[60]采用液相色谱-串联质谱法分别检测出银杏内酯A、B、K在尿液中的代谢途径。此外，Si 等^[61]使用平衡透析法测定银杏内酯A、B、K与人血浆蛋白结合率，并采用LS-MS/MS法测定待测物的浓度，结果显示，银杏内酯A的人血浆蛋白结合率最高，银杏内酯B、K与人血浆蛋白结合率中等。Hu 等^[62]考察了 DGMI 与一次性输液器的相容性，发现其与聚氨酯类弹性体、聚氯乙烯、聚氨酯类弹性体、超低密度聚乙烯输液器相容性良好。这些研究为 DGMI 的生产工艺、临床应用提供了参考依据。

4.   小　结

综上所述，在药理作用研究方面，DGMI 可以通过抑制炎症、抗氧化应激、维持神经递质平衡、修复血脑屏障等途径发挥对神经的保护作用；可以通过提高 ATP 酶活性、降低钙离子浓度、改善血液流变学方式产生心肌保护作用；还可以通过抑制小胶质和星形胶质细胞活化、抑制核转录因子激活发挥对学习记忆的改善作用；还具有抗纤维化和抑制视网膜神经细胞凋亡的作用。在临床应用方面，如表1所示，DGMI 对脑血管疾病、糖尿病并发症、脑梗死合并症和下肢深静脉血栓形成等疾病均有一定疗效。在临床使用中单独使用可以上调血清胆红素水平，改善脑梗死患者的预后，降低血脂，对心绞痛和高血脂等疾病有一定的疗效。此外，DGMI 可以与阿替普酶、丁苯酞、依达拉奉等药物联合使用，提高脑梗死患者治疗效果；还可与甲钴胺、水蛭胶囊、奥扎格雷、丹参等药物联合使用，对糖尿病并发症、多发性颅内动脉狭窄和下肢深静脉血栓形成等疾病有较好的治疗效果。同时也有文献对 DGMI 的质量评价和生产工艺进行研究。总之，DGMI 临床应用及药理作用已有大量研究，但在分子、细胞水平上的作用机制有待进一步阐明，以指导银杏类制剂的进一步研发和更广泛的临床应用。

表  1  银杏二萜内酯葡胺注射液的临床应用研究

疾 病	治疗方案		观察指标	研究结论
	对照组	治疗组
脑梗死伴不稳定性心绞痛[52]	常规治疗	常规治疗+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、血脂相关指标、血清NSE、hs-CRP水平、心绞痛发作情况、心电图、心功能指标	DGMI可提高脑梗死合并不稳定心绞痛患者治疗效果，降低血脂指标
脑血栓合并高血脂[56]	常规治疗	常规治疗+DGMI，28 d	血脂水平、血浆纤维蛋白原、全血黏度	DGMI可改善脑血栓合并高血脂患者实验室指标，疗效显著
脑卒中[30]	阿替普酶 0.9 mg/kg	阿替普酶0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、Sestrin2蛋白水平、Hcy水平血浆黏度、红细胞比容、血小板黏附率	DGMI联合阿替普酶可改善脑梗死患者的神经功能、血液流变学指标，降低Sestrin2蛋白、Hcy水平
脑卒中[31]	阿替普酶 0.9 mg/kg	阿替普酶 0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、mRS量表评分、Barthel指数、hs-CRP和PON-1水平	DGMI联合溶栓治疗效果显著，可改善患者神经功能和血清指标，提高日常生活能力
脑卒中[32]	阿替普酶 0.9 mg/kg	阿替普酶 0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d，28 d	NIHSS评分、Barthel指数、CRP、IL-1β、Hcy、IL-2水平、颈总动脉斑块情况、ADR	在脑梗死窗口期使用DGMI联合溶栓治疗，效果显著且安全
脑卒中[33]	阿替普酶 0.6 或0.9 mg/kg	阿替普酶 0.6或0.9 mg/kg+DGMI 25 mg/d	NIHSS评分、mRS量表评分、出血转归的病例数、90天预后	DGMI联合溶栓治疗有利于神经功能的恢复，改善患者远期预后
脑卒中[35]	DGMI 25 mg/d	DGMI 25 mg/d+丁苯酞软胶囊200 mg，7~14 d	NIHSS评分、临床疗效、ADR、血流动力学指标	DGMI联合丁苯酞软胶囊改善脑梗死患者疗效效果显著且安全
脑卒中[36]	丁苯酞注射液 100 mL，2次/日，14 d	丁苯酞注射液 100 mL， 2次/d+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、Barthel指数、临床 疗效、血液流变学指标、侧支循环评估	DGMI联合丁苯酞注射液治疗脑梗死效果显著，可提高侧支循环数量和分级
脑卒中[37]	依达拉奉15 mg/d， 14 d	依达拉奉15 mg/d+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、临床疗效、氧化应激指标、血清炎症因子	DGMI联合依达拉奉治疗脑梗死疗效确切，可显著改善炎症因子及氧化应激
脑卒中[38]	依达拉奉30 mg/d， 14 d	依达拉奉30 mg/d+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、疗效	DGMI联合依达拉奉对脑梗死患者疗效显著
脑卒中[39]	依达拉奉30 mg， 2次/日，14 d	依达拉奉30 mg， 2次/日+DGMI 25 mg/d，14 d	NIHSS评分、Hcy、NSE	DGMI联合依达拉奉可显著改善神经功能缺损并下调血清同型半胱氨酸（Hcy）、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）
脑卒中[40]	丁苯酞软胶囊 60 mg，bid+依达拉奉30 mL/d，28 d	丁苯酞软胶囊60 mg，bid+ 依达拉奉30 mL/d+DGMI 25 mg，28 d	NIHSS评分、Barthel指数、Fugl-Meyer评分、血清中氨基酸、神经递质、细胞因子含量、临床疗效、ADR	三种药联合使用可改善患者神经功能、肢体运动能力及生活能力，安全有效
DPN[43]	甲钴胺 0.5 mg，tid，28 d	甲钴胺 0.5 mg，tid，28 d+DGMI 25 mg/d，28 d	临床疗效、氧化应激指标、神经传导功能	DGMI联合甲钴胺治疗DPN能改善机体氧化应激，提高神经传导速度，疗效确切
DPN[42]	降糖药物治疗+丹参川芎嗪注射液 10 mL，1次/日，10 d	降糖药物治疗+DGMI 10 mL/d，10 d	血糖水平、神经系统评分、临床疗效评估、神经传导速度	DGMI可明显改善DPN患者临床症状评分和神经传导速度
DN[45]	常规治疗	常规治疗+DGMI 25 mg/d+水蛭胶囊4粒，tid，28 d	临床疗效、血生化指标、中医症状积分、ADR	DGMI联合水蛭胶囊辅助治疗DN安全有效
脑梗死合并多发性颅内动脉狭窄[46]	舒血宁注射液 20 mL/d，14 d	DGMI 20 mL/d，14 d	ET水平、NO、NIHSS评分、临床 疗效	DGMI可促进内皮功能和神经功能的改善，阻止动脉粥样硬化进展
脑梗死合并多发性颅内动脉狭窄[47]	舒血宁注射液 20 mL/d，15 d	DGMI 20 mL/d，14 d	NIHSS评分、NO、ET-1水平	DGMI可通过调节NO和ET-1比例，改善血管内皮功能来延缓疾病 进展
多发颅内动脉狭窄[48]	奥扎格雷50~70 mg，2次/d，28 d	奥扎格雷50~70 mg，2次/d+DGMI 25 mg/d，28 d	NIHSS评分、Barthel指数、临床疗效、NO、ET、脂联素、过氧化氢酶	DGMI联合奥扎格雷治疗多发颅内动脉狭窄患者可改善内皮功能及神经功能，提高疗效。
冠心病合并脑梗死[49]	氯吡格雷75 mg，qd，14周	氯吡格雷75 mg，qd，14周+DGMI 25 mg/d	临床疗效、脑梗死中医症候积分、认知功能评价、血小板聚集率、ADR	DGMI联合氯吡格雷治疗冠心病合并脑梗死疗效确切，能有效改善患者动脉粥样硬化，安全性高
脑卒中后抑郁[50]	盐酸氟西汀胶囊 20 mg/d，6周	盐酸氟西汀胶囊20 mg/d，6周+DGMI 25 mg，14 d	HAMD评分、DA、NE、BDNF水平、Barthel指数、ADR	DGMI联合氟西汀可提高轻中度脑卒中后抑郁治疗效果，降低血清神经递质水平，安全有效
DVT[54]	注射用丹参 400 mg/d，14 d	DGMI 25 mg/d，14 d	临床疗效、D-D水平、APTT、PT、FDP	DGMI可改善DVT患者的凝血功能，对DVT治疗效果良好
DVT[55]	注射用丹参 400 mg/d，15 d	DGMI 25 mg/d，15 d	临床疗效、炎症指标、应激指标	DGMI治疗老年DVT效果显著，可减轻机体应激及炎症
DGMI：银杏二萜内酯葡胺注射液；NIHSS：神经功能缺损；NSE：神经元特异性烯醇化酶；hs-CRP：超敏C反应蛋白；Sestrin2：一种抗氧化应激蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；mRS量表：改良Rankin量表；Barthel指数：巴氏日常生活指数；PON-1：对氧磷酶-1；CRP：C反应蛋白；IL-1β：白介素-1β；IL-2：白介素-2；ADR：药物不良反应；DPN：糖尿病周围神经病变；DN：糖尿病肾病；Qd：每日一次；Tid：每次3次；Bid：每日两次；NO：一氧化氮；ET：内皮素；HAMD：汉密顿抑郁量表；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；BDNF：脑源性神经营养因子；DVT：下肢深静脉血栓形成；D：Ｄ－二聚体；APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间；FDP：纤维蛋白（原）降解产物

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