药用辅料是药物制剂的重要组成部分，是保证药物制剂生产和使用的物质基础。与合成来源的药用辅料和化学原料药相比，天然来源药用辅料中固有的、共生的元素杂质往往较残留量更高、差异更大、种类更多，因而其潜在的元素杂质风险更高。部分元素杂质不仅可能对药品的有效性和稳定性等产生不利影响，甚至可能因潜在毒性影响药品的质量安全、引发有害的药物不良反应，因此应被控制在安全合理的限度范围内^[1]。针对天然来源药用辅料，《欧洲药典》《美国药典》《日本药方局》等依据人用药品技术要求国际协调理事会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）Q3D指导原则采用“按品种单独处理”的原则进行元素杂质检查项与限度的设定^[2−5]。

药用辅料二氧化钛为天然矿物来源，由于其折射率高、遮盖力强、着色力优异，在药物制剂中主要用作遮光剂、着色剂或包衣材料等^[6]。我国药用辅料二氧化钛品种尚未依据ICH Q3D建立相应的元素杂质风险评估方法。在推进ICH Q3D过程中面临元素杂质种类多、元素检测方法不足等挑战。在元素种类方面，仅各国药典标准中收载二氧化钛的元素杂质就有6种^[3−5,7]，包括铅、钡、锑、铁、砷、汞。药用辅料的内在属性与来源密切相关，不同产地的二氧化钛元素种类与元素杂质含量可能存在较大差异。在元素检测方法方面，《中华人民共和国药典》（2020年版）四部中仍采用专属性较差的重金属检查法^[7]；《欧洲药典》（EP11.2）在检查项中规定了锑、砷、钡、铅的限度^[3]，引用了相应的元素杂质通则，但未限定具体的检测方法；《美国药典》（USP）仅在定义中要求该品种满足联邦法规对铅、锑、汞的限度要求^[4,8]，该法规仅规定采用盐酸加热煮沸提取的前处理方法，未明确具体的检测方法。

在对二氧化钛进行元素杂质测定时，常由于基质复杂产生较强的基质干扰和空间电荷效应，直接影响测定结果的准确性^[9]。本研究拟参考美国联邦法规21 CFR 73.575中的酸提取方法^[8]，分离基质后再采用电感耦合质谱法对二氧化钛对元素杂质进行筛查。依据ICH Q3D 指导原则，对国内外二氧化钛杂质测定结果进行深入分析与评估，为建立科学合理、适合我国国情的二氧化钛元素杂质标准奠定基础。在充分考虑来源、生产工艺和批检验数据的基础上，提炼元素杂质检查项设定方案，为类似的天然来源辅料的检测方法选择、杂质限度制定等实际问题提供解题思路与实例参考，为ICH Q3D的实施转化、企业主体责任的落实提供技术支撑。

药用辅料二氧化钛作为遮光剂使用时，其对光的高反射率可有效增加药物对光的稳定性，防止药物在光照影响下发生分解。二氧化钛遮光效力的优劣直接决定光敏感药物活性的强弱，甚至是安全风险的高低。现行各国质量标准中均未对二氧化钛遮光性能的测定进行规定或指导。本研究以短波段457 nm的蓝光照射试样表面的反射率百分率作为表征二氧化钛的遮光优劣的功能性指标，通过测定药用辅料二氧化钛的蓝光白度，结合二氧化钛样品中元素杂质残留量进行相关性分析，为生产企业更好地控制二氧化钛遮光性能、提升二氧化钛产品内在质量提供参考。

1.   材　料

1.1   试药与试剂

多元素标准混合溶液（北京北方伟业计量技术研究院，编号：BWB2481-2016，批号：20210726）；锂标准溶液（国家有色金属及电子材料分析测试中心，编号：GSB 04-1734-2004，批号：193018-1，浓度：1000 µg/mL）；金（Au）标准溶液（国家有色金属及电子材料分析测试中心，编号：GSB 04-1715-2004，批号：17B035-3，质量浓度：1000 µg/mL）；混合内标液（钪、铟、锗、铋标准混合溶液，安捷伦有限公司，批号：4-75MKBY2，质量浓度：各100 µg/mL）。硝酸与盐酸为市售优级纯级。

收集的药用辅料级二氧化钛样品共29批，来源于中国、印度、美国和德国10家不同的生产企业，样品批号与产地信息见表1。目前，在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）登记备案的药用辅料级二氧化钛生产企业共10家。除国外生产企业H和I外，表1中其他8家生产企业均已在CDE平台登记备案，占总登记备案企业数的80%，相关登记号均为“A”状态（即与该辅料关联的制剂审评审批已通过），收集的样品具有较好的代表性。

Table  1.  Results of elemental impurities in 29 batches of titanium dioxide samples（μg/g, n=3）in comparison with element concentration control thresholds according to ICH Q3D guidelines

Manufacturer (Country)	Lot No.	Sample ID	Cd	Pb	Hg	Co	Ni	Li	Sb	Ba	Mo	Cu	Cr	Fe
A(China)	107720211101	A1	ND	1.10	ND	0.010	0.37	ND	ND	5.40	0.080	1.33	0.51	6.16
	107720211201	A2	0.001	1.09	ND	0.009	0.35	ND	ND	5.53	0.054	1.45	0.48	6.67
B(China)	20191101	B1	0.001	3.02	ND	0.003	0.06	ND	ND	4.48	0.057	0.32	0.19	12.30
	20200301	B2	0.001	1.61	ND	0.004	0.01	ND	ND	2.92	0.013	0.82	0.07	1.93
	20201201	B3	ND	0.36	ND	0.003	ND	ND	ND	2.80	0.005	0.64	0.02	2.45
	20220101	B4	ND	1.70	ND	0.003	0.03	ND	ND	3.22	0.014	0.86	0.10	2.23
C(China)	202112120	C1	0.001	3.91	ND	0.017	1.02	ND	ND	5.19	0.010	0.75	1.52	10.26
	202112240	C2	ND	3.38	ND	0.019	1.07	ND	0.047	5.36	0.027	1.15	1.75	12.10
	202201150	C3	0.001	3.34	ND	0.020	1.12	ND	0.055	5.82	0.032	1.30	1.81	12.40
D(China)	2110101	D1	ND	1.05	ND	0.004	0.04	ND	ND	3.44	0.005	0.32	0.07	5.24
	2112102	D2	ND	0.69	ND	0.006	0.01	ND	0.070	3.58	0.013	0.56	0.07	3.38
	1903102	D3	0.003	0.71	ND	0.004	0.02	ND	ND	3.70	0.025	0.31	0.07	3.00
	1805101	D4	0.001	1.10	ND	0.005	0.08	ND	ND	3.48	0.048	0.36	0.14	21.30
E(China)	TF24211001	E1	ND	2.05	ND	0.005	ND	ND	ND	3.22	0.107	0.44	0.01	3.24
	TF24211002	E2	ND	2.04	ND	0.006	ND	ND	ND	3.06	0.072	0.51	0.14	4.11
	TF24220101	E3	0.004	2.09	ND	0.007	ND	ND	ND	3.06	0.071	0.54	0.04	3.04
F(China)	20210507	F1	0.004	2.23	ND	0.002	0.02	ND	ND	3.55	0.002	0.71	0.04	5.47
	20211105	F2	0.006	2.39	ND	0.003	0.03	ND	0.299	3.53	0.021	0.76	0.11	7.32
	20211025	F3	0.003	2.45	ND	0.003	0.03	ND	0.026	3.53	0.016	0.73	0.09	8.45
G(India)	PM220111	G1	ND	0.64	ND	0.003	0.02	ND	ND	387.21	0.004	0.47	0.06	2.25
	PM210911	G2	ND	0.70	ND	0.004	0.03	ND	ND	389.31	0.119	0.40	0.09	2.60
	PM210757	G3	ND	0.70	ND	0.004	0.03	ND	ND	381.38	0.118	0.41	0.09	2.66
H (United States)	DOXR070042	H1	ND	0.29	ND	0.049	0.12	ND	ND	0.33	0.037	0.20	0.75	4.39
	D1AR170019	H2	0.001	0.29	ND	0.005	0.20	ND	ND	0.34	0.075	0.20	0.65	3.18
	D1BR090019	H3	0.001	0.20	ND	0.005	0.15	ND	0.046	0.30	0.076	0.17	0.88	3.83
I(Germany)	0037854	I1	ND	0.38	ND	0.002	0.10	ND	ND	3.17	0.003	0.18	0.22	2.21
	0031086	I2	ND	0.49	ND	0.010	0.10	ND	ND	2.26	0.002	0.11	0.06	1.29
	0038787	I3	0.002	0.69	ND	0.010	0.09	ND	ND	2.70	0.008	0.16	0.11	ND
J(Germany)	K51900005	J1	ND	0.12	ND	0.003	0.05	ND	ND	0.35	0.008	0.23	0.25	3.51
Oral element concentration control threshold according to ICH Q3D			0.15	0.15	0.9	1.5	6	16.5	36	42	90	90	330
ND indicates that the test result is below LOD. The oral element concentration control threshold values are calculated according to Option 1 in ICH Q3D guidelines (30% of oral permitted concentrations of elemental impurities), which is suitable for assessing the elemental impurity content in drug products with daily doses of not more than 10 g per day

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1.2   仪　器

iCAPQc电感耦合等离子体质谱分析仪（美国Thermo Fisher公司）；射频功率：1200 W；射频匹配：2.0 V；雾化室温度：2 ℃；载气：氩气； 碰撞气体：氦气；测定模式：KED；扫描次数：200；取样时间：90 s，冲洗时间：40 s。AUW220D型电子天平（日本Shimadzu公司）。WSB-3A型智能式数字白度计（温州市鹿东仪器厂）。

2.   方　法

2.1   稀释溶剂

取2%硝酸溶液2 000 mL，加入金（Au）标准溶液（1000 µg/mL）0.4 mL，使金元素含量为200 ng/mL。

2.2   内标溶液

将混合内标液中的Sc、Ge、In、Bi用2%硝酸溶液定量稀释成20 µg/L，所有的空白溶液、标准溶液和样品溶液都通过仪器在线加入内标溶液。

2.3   供试品溶液

取本品20.0 g，精密称定，加盐酸30 mL，振摇1 min，加水100 mL，加热煮沸15 min，以3000 r/min的速率离心15 min，取上清液，滤过，用水60 mL洗涤滤器，用水稀释至200.0 mL，摇匀，精密量取1.0 mL至10 mL量瓶中，用稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。

2.4   空白溶液

除不加入待测样品外，其余操作同供试品溶液的制备。

2.5   系列标准溶液

精密量取多元素混合标准溶液和锂标准溶液0.005、0.015、0.05、0.15、0.25、0.50 mL置50 mL量瓶中，用稀释溶剂定量稀释至刻度，摇匀，即得，含Hg 0.04 、0.12、0.4、1.2、2、4 ng/mL；Sb、Mo 0.1、0.3、1、3、5、10 ng/mL；Co、Ni、Cd、Pb、Cr 1、3、10、30、50、100 ng/mL；Ba、Cu 10、30、100、300、500、1000 ng/mL；Li、Fe 100、300、1000、3000、5000、10000 ng/mL的系列标准溶液。

2.6   测定方法

取上述系列标准溶液、供试品溶液、空白溶液进样，按标准曲线法计算各元素的残留量。

3.   结　果

3.1   线性关系考察

精密量取系列标准溶液，按上述测定法测定各元素，以元素质量浓度（x，ng/mL）为横坐标，以与内标液折算后的响应强度（y）为纵坐标，绘制各元素的标准曲线，各元素的线性回归方程与线性相关系数（r）分别为Cd：y = 2471.997x + 21.818（r=0.999）；Pb：y = 40005.494x + 29400.788（r=0.999）；Hg：y = 5042.135x + 57.576（r=1.000）；Co：y = 9817.551x + 164.244（r=0.997）；Ni：y = 2420.112x + 1264.311（r=0.997）；Li：y = 107.839x + 119.395（r=0.998）；Sb：y = 4936.669x + 1346.744（r=1.000）；Ba：y = 2206.283x + 930.342（r=1.000）；Mo：y = 4913.551x+167.881（r=0.999）；Cu：y = 7300.099x + 7465.899（r=0.998）；Cr：y = 6243.519x + 3906.686（r=0.998）；Fe：y = 5816.040x + 60907.251（r=0.998）。

3.2   检测限和定量限

取空白溶液连续进样测定11次，基于空白溶液响应值标准偏差与标准曲线斜率计算检测限与定量限。Cd、Pb、Hg、Co、Ni、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Cr、Fe的检测限分别为：0.009、0.028、0.020、0.005、0.077、1.604、0.046、0.069、0.009、0.035、0.046、1.640 ng/mL; 定量限分别为：0.027、0.084、0.060、0.015、0.235、4.859、0.140、0.210、0.029、0.105、0.138、4.969 ng/mL。

3.3   精密度试验

取线性中间浓度的对照溶液重复进样6次，RSD在0.6%~2.4%之间，仪器精密度良好。

3.4   重复性试验

取供试品（A1）20.0g（共6份），照测定法中供试品溶液制备方法处理并测定和计算其各元素的残留量。检出元素的RSD在0.9%~5.4%之间，表明该方法的重复性良好。

3.5   回收率试验

取供试品（A1）20.0g（共6份），分别加入多元素标准溶液2 mL、锂元素单标溶液2 mL，其余操作同供试品溶液的制备方法，进样测定并计算各元素的平均回收率。本法为痕量分析法，锑的随行回收率相对较低，为54.1%，其他11种元素的回收率在83.6%~101.6%范围内，表明该方法的准确性良好。

3.6   样品测定

取29批样品分别制备供试品溶液，进样测定，计算样品中各元素的含量，结果详见表1。

3.7   样品数据分析

3.7.1   元素杂质风险评估

二氧化钛元素杂质的可接受水平取决于其在制剂中的用途与用量以及制剂的最大日剂量。为计算通用限度值，参照ICH Q3D 指导原则中每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE）值与浓度限度相互转换的方法1，按每日最大摄入量为10 g计算二氧化钛各元素的推荐允许浓度，按照允许浓度的30%计算各元素的控制阈值^[2]。对于日剂量不超过10 g的口服制剂，若处方中所有原辅料任一单组分的杂质含量均不超过控制阈值，则这些组分可按任意比例使用。通用限度值可为相关制剂与辅料生产企业提供有益的数据参考。

29批二氧化钛样品的元素测定结果与口服控制浓度阈值对比情况如表1所示。来自印度生产企业的3批样品的钡残留量高达口服控制浓度阈值（42 μg/g）的9倍以上，不符合药用要求；同时，29批样品中有28批样品的铅残留量超过ICH Q3D规定的口服控制浓度阈值（0.15 μg/g），22批样品的铅残留量超过了允许浓度（0.5 μg/g）^[2]。铁（Fe）不属于ICH Q3D包含的3类有害元素之一，目前尚未建立明确的PDE，从表1可以看出，29批样品中铁残留量为1.29~21.30 μg/g，远低于EP11.2与《中华人民共和国药典》（2020版）四部中铁盐的限度值。

3.7.2   国产与欧美进口样品差异分析

根据测定结果，印度企业生产的3批样品（编号：G1~G3）不符合药用要求，在后续的箱式图对比分析中不包含这3批样品的数据。对表1中收集的其余26批药用辅料级二氧化钛样品，分为国产与欧美进口两组进行对比分析。

采用SPSS软件，将收集的19批国产样品与7批欧美进口样品的元素杂质残留量绘制成箱式图进行对比分析。由于大部分样品未检出汞、锂、锑，元素杂质对比分析对象为除汞、锂、锑之外的其余9种元素。按元素的检出结果分为高、中、低3类浓度分组对比，其中铅、钡、铁为高浓度组，镍、铜、铬为中浓度组，镉、钴、钼为低浓度组，结果如图1所示。在数据分布方面，与欧美样品相比，国产药用辅料二氧化钛样品的铅、铁、镍、铜、钴、钼杂质残留量数据分布更宽、更为离散，镍和铬均存在离群异常值，不同生产企业、不同批次产品的控制水平存在明显差异；以中位数（M）作为评价指标，国产药用辅料二氧化钛样品中镉、钴、钼元素杂质残留量水平与欧美样品相当，但铅、钡、铁、镍、铜残留量明显高于欧美样品。以铅、钡为例，国产样品的铅残留量中位数[M(Pb)]为2.04 μg/g，欧美样品的M(Pb)仅0.29 μg/g；国产样品的钡残留量中位数[M(Ba)]为3.53 μg/g，欧美样品的M(Ba)仅0.35 μg/g。

Figure  1.  Box plots of residual elemental impurities in titanium dioxide samples used as pharmaceutical excipients from domestic and imported from Europe and the United States(Euro&US): (A) Pb, Ba, Fe; (B) Ni, Cu, Cr; (C) Cd,Co,Mo. (Note：A1−F3 are domestic samples，19 batches in total; H1−J1 are samples imported in Europe and the United States, 7 batches in total)

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3.7.3   元素杂质与白度相关性分析

采用SPSS软件，将收集的19批国产样品与7批欧美进口样品的白度值绘制成箱式图进行对比分析，如图2所示。欧美进口二氧化钛样品的白度值相对较高，均在97%以上，最高高达99.9%，中位数为98.9%，而国产样品的白度值最高仅98.2%，最低低至94.4%，中位数为96.6%。

Figure  2.  Box plots of blue-ray whiteness in pharmaceutical excipient grades of titanium dioxide samples from domestic and imported in Europe and the United States (Euro&US). (Note: A1−F3 are domestic samples, 19 batches in total; H1−J1 are samples imported from Europe and the United States, 7 batches in total)

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采用Origin软件对元素杂质单个元素、杂质总和与白度进行双变量相关性分析。通过计算两种变量之间的Pearson相关系数，将得到的数值矩阵以可视化热图的形式进行展示，见图3。从相关性热图可直观判断两两元素之间的相关性，铅、镍、铜、铬、铁残留量呈正相关，尤其是铬与镍的相关系数高达0.94。同时，样品的白度值与钡残留量、元素杂质总和的值显著负相关（P<0.01），与铅、钼、铜元素杂质残留量呈负相关（P<0.05），即相比其他元素杂质，钡、铅、钼、铜对二氧化钛白度值的影响更大，元素杂质水平越低，样品白度值越高，样品反射光的能力越强，遮光效果更优。

Figure  3.  Heat map for correlation analysis of blue-ray whiteness, individual elemental impurity residue values and total elemental impurity residue values of 29 batches of titanium dioxide samples

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4.   讨　论

4.1   前处理方法的选择

二氧化钛为难溶矿物质，在进行ICP-MS测定前，本研究分别考察了微波消解与酸提取两种前处理方法。由于采用微波消解法制备的供试品溶液中的钛元素浓度值远高于各待测元素，高钛基体对待测元素及内标的信号强度产生了不同程度抑制的作用。采用基质匹配或标准加入法能在一定程度上降低基质干扰，但与标准曲线外标法相比，存在以下缺点：检测效率较低，每个样品需要单独绘制标准曲线进行外推测定；背景等效浓度高且不稳定；进样过程中高钛基体易在炬管、采样锥、截取锥产生氧化沉积物，导致孔径变小，测样精度下降、仪器易停机，维护需求增大^[10]。

本次研究采用的酸提取方法源于《欧洲药典》（EP10.0）中二氧化钛钡盐的前处理方法^[11]与现行美国联邦法规21 CFR 73.575中铅、砷、锑元素测定的前处理要求^[8]，在此基础上进行了细节优化。21 CFR 73.575规定采用二氧化钛10 g与0.5 mol/L盐酸加热煮沸15 min后的溶液进行元素测定^[8]； EP10.0规定采用二氧化钛20.0 g与30 mL盐酸振摇1 min后，加水100 mL至沸后，趁热用硬滤纸过滤至澄清，合并洗液与滤液后再定容至200 mL^[11]。相比前者，EP10.0方法中盐酸浓度更高，提取能力更强，因此选用EP10.0中的取样量、盐酸浓度与稀释步骤，结合21 CFR 73.575中规定的煮沸时间进行操作。由于大部分待测二氧化钛样品平均粒径小于1 μm，小于滤纸的孔径，煮沸后的滤液采用滤纸过滤时无法得到澄清溶液，因此在操作中增加离心步骤，使得到澄清待测溶液。研究同时考察了硝酸提取的结果，即将前处理中的盐酸替换为硝酸同法操作，结果显示硝酸提取后测定的各元素浓度值略低于盐酸。《中华人民共和国药典》（2020年版）四部中难溶天然矿物来源品种中的元素检查项多采用类似的盐酸加热过程进行前处理提取，如二氧化硅中的铁和重金属^[7]580、滑石粉中的铁和铅^[7]779-780、白陶土中的铁和重金属^[7]652等。对于矿物来源药用辅料，经酸提取后测定的元素浓度不等于辅料含有的该元素总浓度，但可有效反应矿物类物质进入胃酸环境中可能浸出的金属元素风险。

4.2   元素杂质的选择

研究考察的元素杂质参考ICH Q3D指导原则^[2]，结合二氧化钛的天然来源特性与标准包含的元素检查项情况进行选定。其中铅（Pb）、汞（Hg）、镉（Cd）为ICH Q3D指导原则中的第一类元素，该类元素为人体毒素，在药品生产中应限制使用或禁用，如铅可影响人体几乎所有器官系统，对中枢神经有显著影响，对幼童尤为有害^[12]；第二类元素杂质的毒性与给药途径有关，根据其出现在药品中的相对可能性，分为两个亚类，钴（Co）和镍（Ni）为2A类元素，具有较高的自然丰度，所有给药途径的药物均需对其潜在来源进行评估；2B 类元素包括银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）、铊（Tl），由于其在自然界中的丰度较低且与其他物料共生的可能性较低，除非有意添加，否则无需对其进行评估；锂（Li）、锑（Sb）、钡（Ba）、钼（Mo）、铜（Cu）、铬（Cr）为第三类元素，通过口服给药时，该类元素的口服PDE相对较高、杂质毒性相对较低，但由于现行标准中包括了部分3类元素的检验项目，且对于天然矿物来源辅料，这类元素存在共生的可能，有必要对其进行评估。铁（Fe）由于监管差异及固有毒性较低，其PDE尚未被确定，不属于上述3类元素范围内，在本研究中参考现行标准限度进行测定分析。

4.3   内标的选择与质谱条件优化

内标是ICP-MS分析中常用的一种定量校正方法。内标元素不仅可在线提醒、监控和校正分析信号强度随时间的漂移，还能在一定程度上补偿基体干扰，改善基质效应。在选取内标元素时需遵循相应的原则：被测溶液中不含所选择的内标元素、内标元素受到的干扰因素尽可能少、质谱行为（质量数和第一电势能）尽可能与被测元素一致等^[13−14]。由于二氧化钛样品中待测元素较多，分布范围较广，选择了Sc、Ge、In、Bi为内标元素以覆盖不同的质量数范围。本研究参考文献报道^[15]，在实测内标的基础上，利用仪器软件拟合虚拟内标(virtual internal standard，VIS)，进一步提高内标校正和定量测定的准确性。内标采用蠕动泵在线加入的方式，有效地补偿了信号漂移和基体效应产生的偏差。

为优化质谱条件，在实验前使用调谐液对仪器进行调谐，优化仪器RF功率与气体流速；采用动能歧视模式（kinetic energy discrimination, KED）将分析物离子与多原子干扰离子分离，进一步消除干扰，并优选出丰度大、多原子干扰较少的同位素作为测定同位素。待测元素同位素选择分别为¹¹¹Cd、²⁰⁸Pb、²⁰⁰Hg、⁵⁹Co、⁶⁰Ni、⁷Li、¹²¹Sb、¹³⁷Ba、⁹⁶Mo、⁶⁵Cu、⁵²Cr、⁵⁶Fe。

4.4   标准中的元素杂质检查项设定建议

样品中锂、铬、钴、镍、铜、钼、镉、锡、锑、汞残留量较低，低于控制阈值，说明该品种这十种元素杂质风险相对较低，建议不在标准中单独设置控制项。29批样品中有3批样品的钡残留量超过了控制阈值，但这3批均来自同一家印度企业，其他企业、其他批次的样品的钡残留量均远低于控制阈值。同时，采用《中华人民共和国药典》2020年版四部二氧化钛标准中的湿化学方法^[7]对样品中的锑盐与钡盐残留量进行交叉验证，结果与ICP-MS测定值相符。根据风险评估结果，建议删除现行标准中的锑盐与钡盐检查项，建议生产企业充分考虑来源与批间差异，基于风险进行相应的质量控制。铁的PDE暂未确定，无法参照上述方式进行风险评估。由于铁为原料钛铁矿中的常量元素，建议在标准中继续保留铁盐检查项。

29批样品中有28批的铅残留量超过了口服控制阈值，22批超过了口服推荐允许浓度，说明天然矿物来源药用辅料二氧化钛中铅元素杂质风险较高。在采用《中华人民共和国药典》（2020年版）0821重金属通则方法对样品进行检查时发现，供试品溶液在调节pH过程中产生了白色絮状沉淀，在后续操作过程中絮状物均存在，干扰了样品管与标准管的比色。现行重金属检查法在方法专属性和定量准确性上都具有一定局限性，无法有效评估具体元素杂质的潜在风险。根据风险评估结果，建议删除现行标准中的重金属项目，增加单独的铅盐检查项。

4.5   控制白度的意义与重要性

遮光剂是药用辅料二氧化钛最主要的用途之一，但目前各国药典均未对二氧化钛的遮光效能进行规定。缺少遮光性相关项目直接限制辅料生产企业对遮光剂用二氧化钛质量的控制和提高，同时也影响相关制剂在生产、储存和使用中的光照稳定性。从相关性分析可以看出，二氧化钛的蓝光白度值与多个元素杂质的残留量及元素残留总量水平显著相关。白度测定具有无损、简便、高效的特点，可作为生产线上衡量元素残留量与光反射性能的补充检验方法。目前，国内外药用辅料二氧化钛样品在白度和元素杂质控制水平上仍存在明显差异，国产样品控制水平参差不齐、数据离散程度大，铅、钡、铁、镍、铜残留量明显高于欧美产品。在精制工艺中，将白度引入内控指标，可在一定程度上帮助生产企业更好地控制药用辅料二氧化钛的遮光效力与内在质量水平。

5.   结　语

近年来，各国药品监管机构越来越重视药品中元素杂质的检测、评估与控制。自2017年6月加入ICH后，我国开始逐步推进ICH Q3D等指导原则的平稳落地。本研究以常用天然矿物来源辅料二氧化钛为例，对样品前处理、检测方法的验证、依据ICH Q3D进行的元素杂质风险评估进行了有益探索，为药典标准的国际化协调奠定了基础。ICH Q3D在我国的实施转化将大幅度促进元素分析方法的现代化，推动药典中元素杂质限度的革新，帮助生产企业采用风险评估理念建立合理的控制策略，对药品质量的提升和医药产业的发展具有深远且重大的意义。